El 10 de junio de 2019, alcanzó el puesto 1 en el ranking mundial de juniors de la ITF, el más alto de su carrera.^[2]​^[3]​ El 26 de enero de 2019, Musetti derrotó a Emilio Nava para ganar el título individual masculino del Abierto de Australia de 2019.^[4]​

Hizo su debut en un cuadro principal de la ATP al clasificarse en el Torneo de Dubái 2020, donde perdió en primera ronda contra el ruso Rublev. Su segundo partido a nivel del cuadro principal llegó después de la clasificación en el Masters de Roma 2020, donde derrotó al tres veces campeón de Grand Slam, Stan Wawrinka, en la primera ronda para ser el primer jugador nacido en 2002 en ganar un partido ATP. A continuación derrotó al japonés, ex n.º 4 ATP, Kei Nishikori. En octubre recibió una invitación para el Forte Village Sardegna Open (el Open de Cerdeña), donde alcanzó su primera semifinal ATP, retirándose debido a una lesión contra el eventual campeón Laslo Djere después de ir perdiendo 1-4 en el tercer set. En septiembre ganó el challenger de Forli derrotando al brasileño Thiago Monteiro.

Musetti fue el jugador más joven en entrar por primera vez al top 100 ATP cuando llegó a las semifinales del Abierto de México, de la serie 500, en Acapulco después de pasar por la clasificación. Fue aquí donde obtuvo su primera victoria contra un top-10, Diego Schwartzman (9 ATP) en tres sets. También venció a Frances Tiafoe y al quinto cabeza de serie, Grigor Dimitrov, para entrar en el top 100 y alcanzar su segunda semifinal ATP, y la primera en un torneo 500, perdiendo con Stefanos Tsitsipas.^[5]​^[6]​ Lorenzo, de 19 años, fue el tercer semifinalista más joven en la historia del torneo. Sólo Xavier Malisse (1998) y Rafael Nadal (2005) llegaron a los cuarto de final en Acapulco con una edad menor. Musetti alcanzó su tercera semifinal en el ATP Lyon Open 2021 donde de nuevo cayó con Tsitsipas. Terminó la temporada de arcilla alcanzando la cuarta ronda en el Abierto de Francia, en su debut en el campeonato de Grand Slam (solo el sexto jugador desde 2000 en hacerlo), venciendo sucesivamente al 13° cabeza de serie, David Goffin, a Yoshihito Nishioka y a Marco Cecchinato en 5 sets.^[7]​ Terminó su participación en Roland Garros 2021 perdiendo contra Novak Djokovic después de ir 2 sets arriba y sufrir problemas físicos.

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• Perfil oficial de la ITF para Lorenzo Musetti (en inglés)
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