Fue el menor de seis hijos. Entre 1963 y 1968 estudió en el Seminario de la Santa Cruz de La Crosse (Wisconsin), ingresando en la Universidad Católica de América en 1968, donde obtuvo el título de Grado y el máster en Filosofía. Desde el seminario se opuso al Concilio Vaticano II, siendo defensor de la misa en latín.^[1]​

Fue ordenado sacerdote por el papa Pablo VI el 29 de junio de 1975 en la Basílica de San Pedro. ^{[cita requerida]}Después de su ordenación, regresó a La Crosse y fue rector asociado en la Catedral de San José Obrero y enseñó religión en la Aquinas High School.

En 1980, regresó a Roma y obtuvo un doctorado en Derecho Canónico por la Pontificia Universidad Gregoriana.^{[cita requerida]} En 1984, trabajó como moderador de la curia y vicecanciller de la diócesis de La Crosse. En 1989, fue nombrado defensor del vínculo del Tribunal Supremo de la Signatura Apostólica.

El 10 de diciembre de 1994 fue nombrado obispo de La Crosse y recibió la ordenación episcopal el 6 de enero de 1995 en la Basílica de San Pedro. El 2 de diciembre de 2003 el papa Juan Pablo II lo nombró arzobispo de San Luis.

El 27 de junio de 2008 el papa Benedicto XVI lo nombró Prefecto del Tribunal Supremo de la Signatura Apostólica. Desde 2009 es consejero eclesiástico de la Unión Internacional de Juristas Católicos (UIJC).

Fue creado cardenal por el papa Benedicto XVI en el consistorio celebrado el 20 de noviembre de 2010, asignándole la Diaconía de Santa Águeda de los Godos.

El obispo Dominique Mamberti le sucedió, desde el 8 de noviembre de 2014, en su puesto de la Signatura apostólica. Ese mismo día el papa Francisco nombró al cardenal Burke patrono de la Soberana Orden de Malta,^[2]​ cargo que ocupó hasta el 19 de junio de 2023.

El cardenal Burke ha colaborado en los últimos años en su firme defensa de la fe católica con los también cardenales Robert Sarah y Walter Brandmüller, y con los obispos Athanasius Schneider, O.R.C, y Joseph Strickland.

• El 14 de diciembre de 2010 fue nombrado miembro de la Congregación para el Culto Divino y la Disciplina de los Sacramentos, de la Congregación para los Obispos y del Pontificio Consejo para los Textos Legislativos.

• El 30 de diciembre de 2010 fue nombrado miembro del Consejo de cardenales y obispos de las Sección para las relaciones con los Estados de la Secretaría de Estado.^[3]​

• El 22 de septiembre de 2015 fue nombrado miembro de la Congregación para las Causas de los Santos ad quinquennium.

• El 1 de octubre de 2017 fue nombrado como miembro del Tribunal Supremo de la Signatura Apostólica ad quinquennium.^[4]​

• El 26 de mayo de 2020 fue nombrado miembro del Pontificio Consejo para los Textos Legislativos hasta el 13 de diciembre de dicho año.^[5]​

• El 3 de noviembre de 2020 fue confirmado como miembro de la Congregación para las Causas de los Santos in aliud quinquennium.^[6]​

• El 3 de mayo de 2021, durante un Consistorio presidido por el papa Francisco, es promovido a la Orden de los Presbíteros manteniendo la Diaconía elevada pro hac vice a título cardenalicio.

• El 1 de octubre de 2022 fue confirmado como miembro del Tribunal Supremo de la Signatura Apostólica ad aliud quinquennium.^[7]​

El cardenal Burke se ha mostrado como un fuerte crítico de algunas decisiones del papa Francisco, sobre todo por sus actitudes de apertura en temas como la sexualidad y la familia.^[8]​ Firme defensor del tradicionalismo católico,^[9]​ suele celebrar la misa en la forma tridentina del rito romano. Burke también ha criticado públicamente la exhortación apostólica Amoris Laetitia, en particular la nota 351 que planteaba la posibilidad de que los divorciados vueltos a casar pudiesen comulgar,^[10]​^[11]​^[12]​^[13]​ Burke y otros tres cardenales presentaron una serie de preguntas al Papa Francisco con el fin de clarificar dicha postura, denominadas dubia que tras dos meses sin respuesta fueron publicadas. En este sentido, llegó a acusar a la Iglesia de ser un "barco sin timón", y llamó a los católicos a desobedecer al Papa.^[14]​ También ha expresado opiniones en contra de la inmigración musulmana a Europa, calificándola de contribuir a las intenciones del Islam de dominar el mundo cristiano.^[15]​

Recibió especial atención por su postura ante la pandemia de Covid, donde se mostró crítico con las medidas de distanciamiento social y habló públicamente contra las vacunas. En EE. UU. causó controversia por ser una figura muy cercana a Donald Trump, con quien comparte teorías negacionistas sobre el coronavirus.^[16]​^[17]​

• Esperanza para el mundo. Unir todas las cosas en Cristo (2018).
• Divino amor hecho carne. La Sagrada Eucaristía como sacramento de caridad (2019).

• Catholic-Hierarchy. Raymond Leo Cardinal Burke (en inglés)
• Sala Stampa della Santa Sede. Burke Card. Raymond Leo (en italiano)
• Holy See Press Office. Burke Card. Raymond Leo (en inglés)
• Archdiocese of St. Louis. Raymond Leo Cardinal Burke (en inglés)
• Shrine of Our Lady of Guadalupe Archivado el 26 de septiembre de 2012 en Wayback Machine. (en inglés)
• The Cathedral of St. Joseph the Workman Archivado el 21 de mayo de 2012 en Wayback Machine. (en inglés)
• Michael L. Coulter, Richard S. Myers, Joseph A. Varacalli (2012). Encyclopedia of Catholic Social Thought, Social Science, and Social Policy: Supplement. Scarecrow Press. pp. 38-39. ISBN 9780810882751. 

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