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Receptor de glucocorticoides

Summary

El receptor de glucocorticoides (GR o GCR) también conocido como NR3C1 (de sus siglas en inglés "nuclear receptor subfamily 3, group C, member 1") es un receptor nuclear que une ligandos como el cortisol y otros glucocorticoides, y es codificado en humanos por el gen HGNC NR3C1 , situado en el locus cromosómico 5q31.3.

Receptor de glucocorticoides

Estructura tridimensional del receptor de glucocorticoides.
Estructuras disponibles
PDB

Buscar ortólogos: PDBe, RCSB

 Lista de códigos PDB
1gdc
Identificadores
Símbolos NR3C1 (HGNC: 7978) GCCR, GCR, GR, GRL
Identificadores
externos
Locus Cr. 5 q31.3
Ortólogos
Especies
Humano Ratón
Entrez
2908
UniProt
P04150 n/a
RefSeq
(ARNm)
NP_000167 n/a
[editar datos en Wikidata]

El receptor de glucocorticoides es expresado en casi todas las células del cuerpo humano y regula genes implicados en desarrollo, metabolismo y respuesta inmune. Debido a que el gen del receptor es expresado en diversas isoformas, tiene diferentes efectos (pleiotrópicos) en diferentes partes del cuerpo.

Cuando el receptor se une a algún glucocorticoide, el primer mecanismo de acción que se dispara es la regulación de la transcripción.[1]​[2]​ El receptor libre (no unido a ligando) se localiza en el citoplasma de la célula, pero cuando se une al ligando el complejo receptor/glucocorticoide formado puede seguir por dos rutas diferentes: si se transloca al núcleo, el complejo activará la expresión de proteínas antiinflamatorias; si se mantiene en el citoplasma, el complejo reprimirá la expresión de proteínas pro-inflamatorias (impidiendo la translocación de otros factores de transcripción del citosol al núcleo).

Estructura

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Al igual que otros receptores esteroideos,[3]​ el receptor de glucocorticoides presenta una estructura modular[4]​ que consta de los siguientes dominios:

  • A/B: Dominio regulador N-terminal.
  • C: Dominio de unión a ADN (DBD).
  • D: Región bisagra.
  • E: Dominio de unión a ligando (LBD).
  • F: Dominio C-terminal.

Unión de ligando y respuesta

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En ausencia de hormona, el receptor de glucocorticoides se localiza en el citosol formando complejos con diversas proteínas incluyendo la proteína de choque térmico 90 (Hsp90), la proteína de choque térmico 70 (Hsp70) o la proteína FKBP52 (proteína 52 de unión a FK506).[5]​ El cortisol, un glucocorticoide endógeno, es capaz de difundir a través de la membrana celular, llegar al citoplasma y así unirse al receptor de glucocorticoides, dando lugar así a la liberación de las proteínas de choque térmico. Esta nueva forma activada del receptor de glucocorticoides unido al cortisol presenta dos mecanismos principales de acción: uno de transactivación y otro de transrepresión,[6]​[7]​ que son descritos a continuación.

Transactivación

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Este es un mecanismo directo de acción que implica la homodimerización del receptor, su translocación por transporte activo al interior del núcleo celular y su unión a secuencias específicas del ADN que activan la transcripción de los genes diana. Este mecanismo de acción es denominado transactivación y el tipo de respuesta biológica que producirá dependerá del tipo celular donde tenga lugar.

Transrepresión

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En ausencia de la forma activada del receptor de glucocorticoides, otros factores de transcripción tales como NF-kB o AP-1 son capaces de transactivar sus genes diana. Sin embargo, una vez activado, el receptor de glucocorticoides puede formar complejos con estos y otros factores de transcripción, impidiéndoles su unión a sus genes diana y así, reprimiendo la expresión de estos genes que normalmente verían favorecida su expresión por NF-kB o AP-1. Este mecanismo indirecto de acción es denominado transrepresión.

Importancia clínica

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Se ha podido observar que el receptor de glucocorticoides se encuentra mutado en determinadas patologías, como en el caso de la resistencia a glucocorticoides familiar.[8]​

Agonistas y antagonistas

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El receptor de glucocorticoides presenta algunos agonistas como la dexametasona, y algunos antagonistas como RU486, ciproterona, progesterona y DHEA.

Interacciones

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El receptor de glucocorticoides ha demostrado ser capaz de interaccionar con:

Referencias

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  1. ↑ Lu NZ, Wardell SE, Burnstein KL, Defranco D, Fuller PJ, Giguere V, Hochberg RB, McKay L, Renoir JM, Weigel NL, Wilson EM, McDonnell DP, Cidlowski JA (2006). «International Union of Pharmacology. LXV. The pharmacology and classification of the nuclear receptor superfamily: glucocorticoid, mineralocorticoid, progesterone, and androgen receptors». Pharmacol Revl 58 (4): 782-97. PMID 17132855. doi:10.1124/pr.58.4.9.  [Free full text]
  2. ↑ Rhen T, Cidlowski JA (octubre de 2005). «Antiinflammatory action of glucocorticoids--new mechanisms for old drugs». N. Engl. J. Med. 353 (16): 1711-23. PMID 16236742. doi:10.1056/NEJMra050541. 
  3. ↑ Kumar R, Thompson EB (1999). «The structure of the nuclear hormone receptors». Steroids 64 (5): 310-9. PMID 10406480. doi:10.1016/S0039-128X(99)00014-8. 
  4. ↑ Kumar R, Thompson EB (2005). «Gene regulation by the glucocorticoid receptor: structure:function relationship». J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 94 (5): 383-94. PMID 15876404. doi:10.1016/j.jsbmb.2004.12.046. 
  5. ↑ Pratt WB, Morishima Y, Murphy M, Harrell M (2006). «Chaperoning of glucocorticoid receptors». Handb Exp Pharmacol 172: 111-38. PMID 16610357. doi:10.1007/3-540-29717-0_5. 
  6. ↑ Buckingham JC (2006). «Glucocorticoids: exemplars of multi-tasking». Br J Pharmacol 147 (Supplement 1): S258-68. PMID 16402112. doi:10.1038/sj.bjp.0706456. 
  7. ↑ Hayashi R, Wada H, Ito K, Adcock IM (2004). «Effects of glucocorticoids on gene transcription». Eur J Pharmacol 500 (1-3): 51-62. PMID 15464020. doi:10.1016/j.ejphar.2004.07.011. 
  8. ↑ Mendonca B, Leite M, de Castro M, Kino T, Elias L, Bachega T, Arnhold I, Chrousos G, Latronico A (2002). «Female pseudohermaphroditism caused by a novel homozygous missense mutation of the GR gene». J Clin Endocrinol Metab 87 (4): 1805-9. PMID 11932321. doi:10.1210/jc.87.4.1805. 
  9. ↑ Makino, Y; Yoshikawa N; Okamoto K; Hirota K; Yodoi J; Makino I; Tanaka H (Jan. de 1999). «Direct association with thioredoxin allows redox regulation of glucocorticoid receptor function». J. Biol. Chem. (UNITED STATES) 274 (5): 3182-8. ISSN 0021-9258. PMID 9915858. 
  10. ↑ a b Hittelman, A B; Burakov D, Iñiguez-Lluhí J A, Freedman L P, Garabedian M J (Oct. de 1999). «Differential regulation of glucocorticoid receptor transcriptional activation via AF-1-associated proteins». EMBO J. (ENGLAND) 18 (19): 5380-8. ISSN 0261-4189. PMID 10508170. doi:10.1093/emboj/18.19.5380. 
  11. ↑ Almlöf, T; Wallberg A E, Gustafsson J A, Wright A P (Jun. de 1998). «Role of important hydrophobic amino acids in the interaction between the glucocorticoid receptor tau 1-core activation domain and target factors». Biochemistry (UNITED STATES) 37 (26): 9586-94. ISSN 0006-2960. PMID 9649342. doi:10.1021/bi973029x. 
  12. ↑ a b c d e Zilliacus, J; Holter E, Wakui H, Tazawa H, Treuter E, Gustafsson J A (Apr. de 2001). «Regulation of glucocorticoid receptor activity by 14--3-3-dependent intracellular relocalization of the corepressor RIP140». Mol. Endocrinol. (United States) 15 (4): 501-11. ISSN 0888-8809. PMID 11266503. 
  13. ↑ Bledsoe, Randy K; Montana Valerie G, Stanley Thomas B, Delves Chris J, Apolito Christopher J, McKee David D, Consler Thomas G, Parks Derek J, Stewart Eugene L, Willson Timothy M, Lambert Millard H, Moore John T, Pearce Kenneth H, Xu H Eric (Jul. de 2002). «Crystal structure of the glucocorticoid receptor ligand binding domain reveals a novel mode of receptor dimerization and coactivator recognition». Cell (United States) 110 (1): 93-105. ISSN 0092-8674. PMID 12151000. 
  14. ↑ Eggert, M; Michel J, Schneider S, Bornfleth H, Baniahmad A, Fackelmayer F O, Schmidt S, Renkawitz R (Nov. de 1997). «The glucocorticoid receptor is associated with the RNA-binding nuclear matrix protein hnRNP U». J. Biol. Chem. (UNITED STATES) 272 (45): 28471-8. ISSN 0021-9258. PMID 9353307. 
  15. ↑ Préfontaine, G G; Walther R, Giffin W, Lemieux M E, Pope L, Haché R J (Sep. de 1999). «Selective binding of steroid hormone receptors to octamer transcription factors determines transcriptional synergism at the mouse mammary tumor virus promoter». J. Biol. Chem. (UNITED STATES) 274 (38): 26713-9. ISSN 0021-9258. PMID 10480874. 
  16. ↑ Wang, J M; Préfontaine G G, Lemieux M E, Pope L, Akimenko M A, Haché R J (Oct. de 1999). «Developmental effects of ectopic expression of the glucocorticoid receptor DNA binding domain are alleviated by an amino acid substitution that interferes with homeodomain binding». Mol. Cell. Biol. (UNITED STATES) 19 (10): 7106-22. ISSN 0270-7306. PMID 10490647. 
  17. ↑ Préfontaine, G G; Lemieux M E, Giffin W, Schild-Poulter C, Pope L, LaCasse E, Walker P, Haché R J (Jun. de 1998). «Recruitment of octamer transcription factors to DNA by glucocorticoid receptor». Mol. Cell. Biol. (UNITED STATES) 18 (6): 3416-30. ISSN 0270-7306. PMID 9584182. 
  18. ↑ Stöcklin, E; Wissler M; Gouilleux F; Groner B (Oct. de 1996). «Functional interactions between Stat5 and the glucocorticoid receptor». Nature (ENGLAND) 383 (6602): 726-8. ISSN 0028-0836. PMID 8878484. doi:10.1038/383726a0. 
  19. ↑ Ray, A; Prefontaine K E (Jan. de 1994). «Physical association and functional antagonism between the p65 subunit of transcription factor NF-kappa B and the glucocorticoid receptor». Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. (UNITED STATES) 91 (2): 752-6. ISSN 0027-8424. PMID 8290595. 
  20. ↑ Nissen, R M; Yamamoto K R (Sep. de 2000). «The glucocorticoid receptor inhibits NFkappaB by interfering with serine-2 phosphorylation of the RNA polymerase II carboxy-terminal domain». Genes Dev. (UNITED STATES) 14 (18): 2314-29. ISSN 0890-9369. PMID 10995388. 
  21. ↑ Caldenhoven, E; Liden J, Wissink S, Van de Stolpe A, Raaijmakers J, Koenderman L, Okret S, Gustafsson J A, Van der Saag P T (Apr. de 1995). «Negative cross-talk between RelA and the glucocorticoid receptor: a possible mechanism for the antiinflammatory action of glucocorticoids». Mol. Endocrinol. (UNITED STATES) 9 (4): 401-12. ISSN 0888-8809. PMID 7659084. 
  22. ↑ Stevens, Adam; Garside Helen, Berry Andrew, Waters Charlotte, White Anne, Ray David (mayo. de 2003). «Dissociation of steroid receptor coactivator 1 and nuclear receptor corepressor recruitment to the human glucocorticoid receptor by modification of the ligand-receptor interface: the role of tyrosine 735». Mol. Endocrinol. (United States) 17 (5): 845-59. ISSN 0888-8809. PMID 12569182. doi:10.1210/me.2002-0320. 
  23. ↑ Schulz, Martin; Eggert Martin, Baniahmad Aria, Dostert Anja, Heinzel Thorsten, Renkawitz Rainer (Jul. de 2002). «RU486-induced glucocorticoid receptor agonism is controlled by the receptor N terminus and by corepressor binding». J. Biol. Chem. (United States) 277 (29): 26238-43. ISSN 0021-9258. PMID 12011091. doi:10.1074/jbc.M203268200. 
  24. ↑ Chang, C J; Chen Y L, Lee S C (Oct. de 1998). «Coactivator TIF1beta interacts with transcription factor C/EBPbeta and glucocorticoid receptor to induce alpha1-acid glycoprotein gene expression». Mol. Cell. Biol. (UNITED STATES) 18 (10): 5880-7. ISSN 0270-7306. PMID 9742105. 
  25. ↑ a b c Hsiao, Pei-Wen; Fryer Christy J, Trotter Kevin W, Wang Weidong, Archer Trevor K (Sep. de 2003). «BAF60a mediates critical interactions between nuclear receptors and the BRG1 chromatin-remodeling complex for transactivation». Mol. Cell. Biol. (United States) 23 (17): 6210-20. ISSN 0270-7306. PMID 12917342. 
  26. ↑ Tazawa, Hiroshi; Osman Waffa, Shoji Yutaka, Treuter Eckardt, Gustafsson Jan-Ake, Zilliacus Johanna (Jun. de 2003). «Regulation of subnuclear localization is associated with a mechanism for nuclear receptor corepression by RIP140». Mol. Cell. Biol. (United States) 23 (12): 4187-98. ISSN 0270-7306. PMID 12773562. 
  27. ↑ Subramaniam, N; Treuter E; Okret S (Jun. de 1999). «Receptor interacting protein RIP140 inhibits both positive and negative gene regulation by glucocorticoids». J. Biol. Chem. (UNITED STATES) 274 (25): 18121-7. ISSN 0021-9258. PMID 10364267. 
  28. ↑ Boruk, M; Savory J G, Haché R J (Nov. de 1998). «AF-2-dependent potentiation of CCAAT enhancer binding protein beta-mediated transcriptional activation by glucocorticoid receptor». Mol. Endocrinol. (UNITED STATES) 12 (11): 1749-63. ISSN 0888-8809. PMID 9817600. 
  29. ↑ Li, Gangyong; Wang Shengfu, Gelehrter Thomas D (Oct. de 2003). «Identification of glucocorticoid receptor domains involved in transrepression of transforming growth factor-beta action». J. Biol. Chem. (United States) 278 (43): 41779-88. ISSN 0021-9258. PMID 12902338. doi:10.1074/jbc.M305350200. 
  30. ↑ Song, C Z; Tian X, Gelehrter T D (Oct. de 1999). «Glucocorticoid receptor inhibits transforming growth factor-beta signaling by directly targeting the transcriptional activation function of Smad3». Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. (UNITED STATES) 96 (21): 11776-81. ISSN 0027-8424. PMID 10518526. 
  31. ↑ Savory, J G; Préfontaine G G, Lamprecht C, Liao M, Walther R F, Lefebvre Y A, Haché R J (Feb. de 2001). «Glucocorticoid receptor homodimers and glucocorticoid-mineralocorticoid receptor heterodimers form in the cytoplasm through alternative dimerization interfaces». Mol. Cell. Biol. (UNITED STATES) 21 (3): 781-93. ISSN 0270-7306. PMID 11154266. doi:10.1128/MCB.21.3.781-793.2001. 
  32. ↑ Lin, Ding-Yen; Lai Ming-Zong, Ann David K, Shih Hsiu-Ming (mayo. de 2003). «Promyelocytic leukemia protein (PML) functions as a glucocorticoid receptor co-activator by sequestering Daxx to the PML oncogenic domains (PODs) to enhance its transactivation potential». J. Biol. Chem. (United States) 278 (18): 15958-65. ISSN 0021-9258. PMID 12595526. doi:10.1074/jbc.M300387200. 
  33. ↑ Lerner, Lorena; Henriksen Melissa A, Zhang Xiaokui, Darnell James E (Oct. de 2003). «STAT3-dependent enhanceosome assembly and disassembly: synergy with GR for full transcriptional increase of the alpha 2-macroglobulin gene». Genes Dev. (United States) 17 (20): 2564-77. ISSN 0890-9369. PMID 14522952. doi:10.1101/gad.1135003. 
  34. ↑ Zhang, Z; Jones S, Hagood J S, Fuentes N L, Fuller G M (Dec. de 1997). «STAT3 acts as a co-activator of glucocorticoid receptor signaling». J. Biol. Chem. (UNITED STATES) 272 (49): 30607-10. ISSN 0021-9258. PMID 9388192. 
  35. ↑ a b Hulkko, S M; Wakui H; Zilliacus J (Aug. de 2000). «The pro-apoptotic protein death-associated protein 3 (DAP3) interacts with the glucocorticoid receptor and affects the receptor function». Biochem. J. (ENGLAND). 349 Pt 3: 885-93. ISSN 0264-6021. PMID 10903152. 
  36. ↑ Jibard, N; Meng X, Leclerc P, Rajkowski K, Fortin D, Schweizer-Groyer G, Catelli M G, Baulieu E E, Cadepond F (Mar. de 1999). «Delimitation of two regions in the 90-kDa heat shock protein (Hsp90) able to interact with the glucocorticosteroid receptor (GR)». Exp. Cell Res. (UNITED STATES) 247 (2): 461-74. ISSN 0014-4827. PMID 10066374. doi:10.1006/excr.1998.4375. 
  37. ↑ Kanelakis, Kimon C; Shewach Donna S, Pratt William B (Sep. de 2002). «Nucleotide binding states of hsp70 and hsp90 during sequential steps in the process of glucocorticoid receptor.hsp90 heterocomplex assembly». J. Biol. Chem. (United States) 277 (37): 33698-703. ISSN 0021-9258. PMID 12093808. doi:10.1074/jbc.M204164200. 
  38. ↑ Hecht, K; Carlstedt-Duke J, Stierna P, Gustafsson J, Brönnegârd M, Wikström A C (Oct. de 1997). «Evidence that the beta-isoform of the human glucocorticoid receptor does not act as a physiologically significant repressor». J. Biol. Chem. (UNITED STATES) 272 (42): 26659-64. ISSN 0021-9258. PMID 9334248. 
  39. ↑ de Castro, M; Elliot S, Kino T, Bamberger C, Karl M, Webster E, Chrousos G P (Sep. de 1996). «The non-ligand binding beta-isoform of the human glucocorticoid receptor (hGR beta): tissue levels, mechanism of action, and potential physiologic role». Mol. Med. (UNITED STATES) 2 (5): 597-607. ISSN 1076-1551. PMID 8898375. 
  40. ↑ van den Berg, J D; Smets L A, van Rooij H (Feb. de 1996). «Agonist-free transformation of the glucocorticoid receptor in human B-lymphoma cells». J. Steroid Biochem. Mol. Biol. (ENGLAND) 57 (3-4): 239-49. ISSN 0960-0760. PMID 8645634. 
  41. ↑ Stancato, L F; Silverstein A M, Gitler C, Groner B, Pratt W B (Apr. de 1996). «Use of the thiol-specific derivatizing agent N-iodoacetyl-3-[125I]iodotyrosine to demonstrate conformational differences between the unbound and hsp90-bound glucocorticoid receptor hormone binding domain». J. Biol. Chem. (UNITED STATES) 271 (15): 8831-6. ISSN 0021-9258. PMID 8621522. 
  42. ↑ Rao, Mira A; Cheng Helen, Quayle Alandra N, Nishitani Hideo, Nelson Colleen C, Rennie Paul S (Dec. de 2002). «RanBPM, a nuclear protein that interacts with and regulates transcriptional activity of androgen receptor and glucocorticoid receptor». J. Biol. Chem. (United States) 277 (50): 48020-7. ISSN 0021-9258. PMID 12361945. doi:10.1074/jbc.M209741200. 
  43. ↑ Kucera, Tomas; Waltner-Law Mary, Scott Donald K, Prasad Ratna, Granner Daryl K (Jul. de 2002). «A point mutation of the AF2 transactivation domain of the glucocorticoid receptor disrupts its interaction with steroid receptor coactivator 1». J. Biol. Chem. (United States) 277 (29): 26098-102. ISSN 0021-9258. PMID 12118039. doi:10.1074/jbc.M204013200. 
  44. ↑ Kullmann, M; Schneikert J, Moll J, Heck S, Zeiner M, Gehring U, Cato A C (Jun. de 1998). «RAP46 is a negative regulator of glucocorticoid receptor action and hormone-induced apoptosis». J. Biol. Chem. (UNITED STATES) 273 (23): 14620-5. ISSN 0021-9258. PMID 9603979. 
  45. ↑ Schneikert, J; Hübner S, Langer G, Petri T, Jäättelä M, Reed J, Cato A C (Dec. de 2000). «Hsp70-RAP46 interaction in downregulation of DNA binding by glucocorticoid receptor». EMBO J. (ENGLAND) 19 (23): 6508-16. ISSN 0261-4189. PMID 11101523. doi:10.1093/emboj/19.23.6508. 
  46. ↑ Wallberg, A E; Neely K E, Hassan A H, Gustafsson J A, Workman J L, Wright A P (Mar. de 2000). «Recruitment of the SWI-SNF chromatin remodeling complex as a mechanism of gene activation by the glucocorticoid receptor tau1 activation domain». Mol. Cell. Biol. (UNITED STATES) 20 (6): 2004-13. ISSN 0270-7306. PMID 10688647. 
  47. ↑ Wakui, H; Wright A P, Gustafsson J, Zilliacus J (Mar. de 1997). «Interaction of the ligand-activated glucocorticoid receptor with the 14-3-3 eta protein». J. Biol. Chem. (UNITED STATES) 272 (13): 8153-6. ISSN 0021-9258. PMID 9079630. 

Véase también

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  • Agonista selectivo del receptor de glucocorticoides (SEGRA)

Enlaces externos

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  • Base de Datos de Proteínas Humanas
  • MeSH: Glucocorticoid+receptors (en inglés)
  •   Datos: Q14877410
  •   Multimedia: Glucocorticoid receptor / Q14877410

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