En el año 1290 tuvo lugar la llegada del grupo teochichimeca-tlaxcalteca o texcalteca, una de las siete tribus nahuatlacas que había salido de Chicomóztoc hacia el valle de México donde, según narran las crónicas, fundaron Poyauhtlan en el año 2 pedernal (1290). Según el tonalpohualli corresponde al 1100 de nuestra era, a orillas del lago de Texcoco.^[9]​

Llevaban una existencia primitiva y vivieron en cuevas hasta que otros grupos los obligaron a emigrar. Peregrinaron entonces por el Popocatépetl y Huexotzinco y llegaron finalmente a lo región ahora llamada Tlaxcala. Primeramente, cerca de un monte llamado Cuatlapanga, solicitaron permiso a los olmeca-xicalancas y les concedieron tierras en ese lugar, posteriormente se fueron al cerro de Tepeticpac, palabra que significa «sobre el cerro», y con el tiempo la llamaron Tlaxcallan, que en náhuatl quiere decir «lugar de pan de maíz» o «de tortillas de maíz».^[9]​

En el año 5 pedernal (1348), los teochichimecas, guiados por su dios Camaxtli y conducidos por su caudillo Culhuatecuhtli (quien expulsó de la región a los últimos olmeca-xicalancas y toltecas), se convirtieron en señores poderosos, hicieron la paz con sus vecinos y se dedicaron tranquilamente a poblar esas tierras. Comenzó entonces la vida social y política de la nación tlaxcalteca y se fundó el primer señorío de Tlaxcallan, con un solo señor como jefe; el mismo Culhuatecuhtli. Este le cedió a su hermano menor, Teyohualminqui, buena parte del territorio, con lo cual se fundó después de 1384 el segundo señorío de Ocotelulco, cuyo significado es «en el lugar donde hay bolitas de ocote», mayor y más importante que el primero.^[9]​

La creación del tercer señorío ocurrió de la siguiente manera: los de Cholula dieron muerte al señor de Ocotelulco y se apoderaron de sus tierras. Algunos de los vencidos huyeron y fundaron Tizatlán, «lugar entre la tiza, o tierra arenosa y blanca» que, con el tiempo, llegó a competir en grandeza y prosperidad con los otros dos señoríos. El cuarto señorío, Quiahuiztlán, que significa «Lugar de la lluvia», se fundó con otro grupo de teochichimecas que llegó al valle de México en el siglo XIV, pues Culhuatecuhtli les había prometido tierras para que se establecieran en Tlaxcallan.^[9]​

Por su buena relación con los españoles, los tlaxcaltecas disfrutaron de privilegios y participaron ampliamente en el establecimiento de varias comunidades en el noreste y sur de la Nueva España, las Islas Filipinas y el Perú.^[10]​^[11]​^[12]​ Los colonos tlaxcaltecas quedaron exentos del pago de impuestos, se les otorgó la hidalguía y, además, el derecho a usar «Don» delante de su nombre, algo propio de la nobleza.^[13]​

Algunas de las misiones y pueblos que ayudaron a fundar los tlaxcaltecas en el actual territorio del estado de Nuevo León fueron San Miguel de Aguayo (hoy Bustamante), Nueva Tlaxcala de Nuestra Señora de Guadalupe de Horcasistas (hoy Guadalupe), Santiago de las Sabinas (hoy Sabinas Hidalgo) y muchas otras.^[14]​

En el estado de Coahuila^[15]​ fundaron la ciudad de San Esteban de Nueva Tlaxcala, hoy parte de la ciudad de Saltillo.^[16]​^[17]​ También en Coahuila, desde su fundación, Santa María de las Parras (hoy Parras de la Fuente) fue gobernada por autoridades indígenas, donde también convivían con una minoría de españoles. Asimismo, solamente los tlaxcaltecas podían votar y ser votados en la elección de rector y diputado, que eran las autoridades máximas.^[18]​ Por otra parte, también participaron miles en la conquista de La Huasteca.^[19]​

En esta región, su presencia ayudó a integrar grupos de indígenas coahuiltecos, principalmente alazapas, a la sociedad virreinal. Ejemplo de ello fue el involucramiento de algunos de ellos en un homenaje hecho en honor al fallecimiento de Felipe V en San Miguel de Aguayo y que, para 1775, algunos alazapas ya tenían permitido montar a caballo y portar armas.^[20]​

Entre los años 1524 y 1527, Pedro de Alvarado (esposo de Tecuelhuetzin Xicohténcatl),^[21]​ junto con un gran número de tlaxcaltecas en sus filas, conquistó los señoríos mayas de Guatemala y a los cuzcatlecos de El Salvador.^[22]​ Debido a la colonización tlaxcalteca, hoy muchas ciudades desde Guatemala hasta Nicaragua tienen topónimos de origen náhuatl.^[23]​ A partir de la conquista, se estableció un sistema donde los tlaxcaltecas y sus descendientes gozaron de grandes privilegios durante siglos, se les otorgaron títulos de armas, usaban armas de fuego y caballos y no pagaban impuestos. En el siglo XVII, comenzaron a denominarse «tlaxcaltecas de Ciudad Vieja» o «mexicanos de Ciudad Vieja», y todavía durante el siglo XIX se siguió reconociendo la presencia tlaxcalteca en Guatemala.^[24]​

En la fundación de las ciudades de Santa Fe,^[25]​ Albuquerque, Las Cruces, San Antonio y San Andrés de Nava, los colonizadores tlaxcaltecas acompañaron a los españoles y ayudaron a poblar y a frenar las revueltas de los indígenas de Nuevo México y Texas.^[26]​^[27]​ En Santa Fe, el barrio de Analco fue fundado y poblado por tlaxcaltecas,^[28]​^[29]​ así como en Albuquerque, el barrio de Atrisco.^[30]​ En ambos, junto con los españoles sufrieron la revuelta pueblo.^[31]​ Después de la rebelión, la mayoría se estableció en El Paso.^[32]​ Otra localidad neomexicana, Nueva Tlaxcala (hoy Taos),^[33]​ fue nombrada así en honor a los colonizadores. Hubo también en la expedición del conquistador Juan de Oñate (yerno de Leonor Cortés Moctezuma).^[34]​ Se sabe que eran mineros en el Monte Chalchihuitl (al que le pusieron este nombre náhuatl), en la localidad de Los Cerrillos,^[35]​ pues, aunque los españoles no le dieron importancia al mineral que abunda allí (la turquesa), los tlaxcaltecas la apreciaban por encima de cualquier otra piedra.^[36]​

Tlaxcaltecas acompañaron a Miguel López de Legazpi^[37]​ en la conquista de las Islas Filipinas, donde parte de la tripulación era tlaxcalteca.^[38]​ Allí se asentaron y se mezclaron con la sociedad indígena tagala.^[39]​ También participaron en exploraciones en islas del Pacífico,^[40]​ además de sumarse, junto a otros novohispanos, a las guerras de la región al lado de los españoles.^[41]​ Un ejemplo notable es su papel en las Batallas de Cagayán de 1582, donde guerreros tlaxcaltecas, equipados con armamento español y sus propias tácticas, combatieron con éxito contra piratas asiáticos, incluidos japoneses que posiblemente contaban con samuráis entre sus filas, asegurando el control español del norte de Filipinas.^[42]​ El legado de los tlaxcaltecas y, en general, de los pueblos nahuas en el archipiélago se puede notar en muchos aspectos, desde su gastronomía (principalmente los tamales)^[43]​ hasta influencias en sus idiomas más hablados,^[39]​ como el filipino y el cebuano,^[44]​ los cuales hoy en día contienen un gran número de palabras provenientes del náhuatl.^[45]​^[46]​

Hay una teoría de que la expedición de Pedro de Alvarado en Perú en el año incluyó guerreros tlaxcaltecas.^[47]​ En ello habría influenciado su matrimonio con Tecuelhuetzin Xicohténcatl (también llamada Doña Luisa Xicohténcatl), por el que Alvarado habría recibido el apoyo masivo de los Tlaxcaltecas, que habrían participado por fidelidad a la «princesa Xicohténcatl». De esta aventura, se supone que se quedaron unos 750 tlaxcaltecas en los Reinos del Perú, de los cuales unos 200 habrían participado en la fundación de Lima (capital del Virreinato Peruano) y el resto en la refundación de Cuzco.^[48]​ Se tiene conocimiento de un gran número de personas que en el siglo XVI ya tenían en Cuzco el apellido «mexicano», por lo que eran originarios de la región llamada Reino de México.^[49]​^[50]​ Además, se está investigando la existencia de posibles topónimos nahuas en el norte de Perú que habrían dejado los tlaxcaltecas.^[47]​

Sin embargo, ninguna crónica española menciona específicamente tlaxcaltecas en las tropas de Alvarado; Pedro Cieza de León solo habla de los experimentados soldados españoles y no considera acompañantes indígenas. Mientras tanto, Pedro Pizarro tampoco menciona guerreros ni en su llegada ni durante las batallas descritas (que fueron muchas) entre españoles y amerindios. Además, no hay registro de gente proveniente de mesoamérica en las fundaciones de Lima o Cusco, del mismo modo que no lo hay de gente negra por estar, en el mejor de los casos, como esclavos o cargadores.

Don Diego de Almagro, con algunos españoles, fué a Quito porque tubo nueua que don Pedro de Alvarado auía desembarcado en Puerto Viejo con quinientos hombres que pasó de Guatimala, y que yba atravesando las / montañas desde Puerto Viexo hazia Quito, como fué así. En este Quito estaua [Sebastián de] Benalcácar, con alguna xente que auía recogido por mandado del Marqués, de Tangaralá, que auía benido de Nicaragua después que se auía poblado.^[51]​

Los nahuas de Tlaxcala, emparentados un poco con los otomíes, han llegado a desarrollarse y mantener su organización en los pueblos de la falda occidental del volcán La Malinche, primordialmente en las poblaciones de Acxotla del Monte, San Pedro Tlalcuapan, San Pedro Muñoztla, San Pedro Xochiteotla, San Felipe Cuauhtenco, San Miguel Xaltipan, Guadalupe Tlachco, San Isidro Buen Suceso, San Pablo del Monte, San Cosme, por esta razón hay una estación de metro que se llama así, Mazatecochco, San Bartolomé Cuahuixmatlac y San Rafael Tepatlaxco.^[52]​ Allí existe hoy en día la identidad de los nahuas de Tlaxcala, que resistieron el empuje mexica y fueron fieles compañeros de armas de las tropas de Hernán Cortés, participando en la creación del futuro México.^[52]​

Asimismo, varios grupos nahuas de origen tlaxcalteca que se asentaron en otras regiones del país conservan su identidad y herencia cultural ligada a Tlaxcala. Este es, por ejemplo, el caso de los naturales del municipio de Bustamante, en Nuevo León,^[53]​ y el de las comunidades indígenas del municipio de Lagos de Moreno, en Jalisco.^[54]​

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