Nacida en Champaign, Illinois, Clayton debutó en la pantalla en 1909 con el corto Justified. Ella alternó sus primeras actuaciones en el cine con una floreciente carrera teatral. En la escena intervino principalmente en musicales y revistas como The Ziegfeld Follies of 1911. Esas actuaciones indicaban que ella tenía talento como cantante, faceta que Clayton no pudo aprovechar a lo largo de su abundante trabajo en el cine mudo.

En 1912 actuó en "The Country Boy", pieza representada en el Lyceum Theatre, en Rochester (Nueva York), y en la película For the Love of a Girl, film dirigido por Barry O'Neil y protagonizado por Harry Myers, Charles Arthur, y Peter Lang. Otros directores para los que trabajó son William C. deMille, Robert G. Vignola, George Melford, Donald Crisp, Dallas M. Fitzgerald, y Clifford Sanforth.

Como muchos otros intérpretes del cine mudo, la carrera de Clayton se vio dañada por la llegada del cine sonoro. Aun así, ella continuó su carrera haciendo pequeños papeles en el cine hasta retirarse en 1948. En total, actuó en más de 190 producciones.

Clayton se casó por vez primera con el actor y director Joseph Kaufman, con el que permaneció unida hasta el fallecimiento del cineasta a causa de la pandemia de gripe de 1918. Ella se casó después con el actor de cine mudo Ian Keith, del que se divorció, y con el que volvió a casarse y divorciarse. En ambos casos Clayton acusó a Keith de crueldad y alcoholismo. Su primera boda con Keith tuvo lugar en Minneapolis, Minnesota.

Ethel Clayton falleció en 1966 en el St. John's Hospital de Oxnard, California, a los 83 años de edad. Fue enterrada en el Cementerio Ivy Lawn Memorial Park en Ventura (California).

Por su contribución a la industria del cine, a Ethel Clayton se le concedió una estrella en el Paseo de la Fama de Hollywood, en el 6936 de Hollywood Boulevard.

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  Con su marido, Joseph Kaufman, en A Woman Went Forth (1915)
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  Con Charles West (izq.) y Theodore Roberts en The Girl Who Came Back (1918)
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  Con Elliott Dexter en Maggie Pepper (1919)
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  Clayton en Sham (1921)
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  Clayton en la portada de El Gráfico (1921)

• 1909 : His Name on the Door, de Lawrence Mulligan
• 1911 : Ziegfeld Follies of 1911, de Maurice Levi, Raymond Hubbell y George V. Hobart
• 1912 : The Brute, de Frederic Arnold Kummer
• 1914 : The Red Canary, de Harold Orlob, Will B. Johnstone, William Le Baron y Alexander Johnstone
• 1915 : Nobody Home, de Jerome Kern, Guy Bolton y Paul Rubens
• 1917 : You're in Love, de Rudolf Friml, Otto Harbach y Edward Clark
• 1918 : Fancy Free, de Augustus Barratt, Dorothy Donnelly y Edgar Smith

• New York Times, "Sues For 316 Pearls", 26 de marzo de 1931, página 56.
• New York Times, "Decree To Ethel Clayton", 27 de febrero de 1932, página 20.
• The New York Times, "Film Couple Re-Divorced", 20 de julio de 1932, página 20.
• The New York Times, "Ethel Clayton", 12 de junio de 1966, página 86.

• Esta obra contiene una traducción derivada de «Ethel Clayton» de Wikipedia en inglés, publicada por sus editores bajo la Licencia de documentación libre de GNU y la Licencia Creative Commons Atribución-CompartirIgual 4.0 Internacional.
• Esta obra contiene una traducción derivada de «Ethel Clayton» de Wikipedia en francés, publicada por sus editores bajo la Licencia de documentación libre de GNU y la Licencia Creative Commons Atribución-CompartirIgual 4.0 Internacional.
• Ethel Clayton en IBDb.com
• Ethel Clayton en Internet Movie Database (en inglés).
• Ethel Clayton en Virtual History
• Fotografías de Ethel Clayton (Universidad de Carolina del Sur)
• Galería de retratos—Universidad de Washington, Colección Sayre