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Los Octavos de final de la Copa Sudamericana 2025 corresponden a la segunda ronda de la fase final de la competencia. Se realizará un sorteo para determinar los cruces de octavos de final. Los equipos serán ordenados del 1 al 16 al finalizar la fase de grupos. Del 1 al 8 son los primeros de cada grupo, la numeración de los equipos restantes corresponde a los clasificados del play-off de octavos de final.^[1]​ Los cruces serán sorteados en la sede de la Conmebol, ubicada en Luque, Paraguay el 2 de junio de 2025.^[2]​ En los cruces, el que tenga menor número es quien juega la vuelta como local. En caso de empate en el total de goles se utilizará una tanda de penaltis, no se aplicará la regla del gol de visitante ni prórroga.