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Los Cuartos de final de la Copa Sudamericana 2025 corresponderán a la segunda ronda de la fase final de la competencia. Los cruces fueron sorteados en la sede de la Conmebol, ubicada en Luque, Paraguay el 2 de junio de 2025.^[1]​ Los equipos fueron ordenados del 1 al 16 al finalizar la fase de grupos. Del 1 al 8 son los primeros de cada grupo, la numeración de los equipos restantes corresponde a los clasificados del play-off de octavos de final. En los cruces, el que tenga menor número será quien juegue la vuelta como local. En caso de empate en el total de goles se realizará una tanda de penales, sin prórroga previa.