La aerolínea fue fundada en 1980 como PARSA, aunque algunos servicios se operaban bajo el nombre de Turismo Aéreo. En el momento de su fundación, Panamá era gobernado por una dictadura militar desde 1968, pero junto con Aeroperlas, la compañía se convirtió en una de las aerolíneas más grandes y destacadas del país. El 20 de diciembre de 1989, tras la invasión estadounidense de Panamá, dos aeronaves Britten-Norman Islander propiedad de PARSA fueron destruidas irreparablemente durante los combates. A pesar de esto, la aerolínea se expandió rápidamente hacia otros destinos en Panamá y Costa Rica durante la década de 1990, y comenzó a adquirir aeronaves más modernas.

En la víspera de Año Nuevo de 1997, PARSA sufrió su primer accidente fatal cuando un Britten-Norman Islander se estrelló en la selva a 6,5 kilómetros del aeropuerto de Río Sidra, en Darién, causando la muerte de todos los ocupantes.

En enero de 1999, la aerolínea trasladó su sede al nuevo Aeropuerto Internacional Marcos A. Gelabert, luego del cierre del antiguo aeropuerto ubicado en Paitilla tras 70 años de operaciones. En 2005, se adquirieron los derechos de la marca Air Panama. El nombre no había sido utilizado desde la desaparición de Air Panama Internacional en enero de 1990, y ese mismo año PARSA adoptó oficialmente el nuevo nombre.

Tras la compra de los derechos de la marca en 2005, el presidente George Novey presentó la nueva identidad de Air Panama en un avión Fokker F-27. Poco después, la aerolínea introdujo nuevos servicios programados a otros destinos regionales dentro de Panamá y comenzó a adquirir aviones turbohélice como el Saab 340 y la serie Dash 8-300 de Bombardier, reemplazando a los obsoletos British Aerospace Jetstream 31 y Fokker F27 Friendship.

En 2009, Air Panama alcanzó un hito histórico al transportar a su pasajero número un millón. Ese mismo año, la aerolínea entró en la era del jet al adquirir dos Fokker 70. En 2011, Air Panama compró dos Fokker 50 de segunda mano previamente operados por Scandinavian Airlines System y transportó a aproximadamente 172.154 personas.

En enero de 2012, Air Panama anunció un acuerdo de código compartido con Copa Airlines, la aerolínea bandera de Panamá y la más grande del país, conectando todos los destinos turísticos dentro de Panamá con varios en América Latina. El acuerdo entró en vigor cinco meses después, cuando la compañía comenzó vuelos regionales chárter hacia Isla Colón desde el Aeropuerto Internacional de Tocumen.^[3]​ Desde 2016, este código compartido ya no está activo.

El 29 de febrero de 2012, el competidor doméstico Aeroperlas Regional cesó operaciones por problemas financieros, dejando a Air Panama como la única aerolínea regional del país.^[4]​ Ese mismo mes, la aerolínea expresó su interés en iniciar una ruta internacional directa entre Panamá y las Islas Caimán, utilizando aeronaves a reacción.^[5]​^[6]​ En anticipación a estos vuelos, Air Panama encargó dos Fokker 100, recibiendo el primero en junio y el segundo dos meses después. En febrero de 2015, el servicio previsto a las Islas Caimán seguía en espera. Casi seis meses después de la quiebra de Aeroperlas, Air Panama asumió todas sus rutas domésticas.^[7]​

En noviembre de 2012, Air Panama lanzó una versión actualizada de su sitio web (www.airpanama.com), con un nuevo sistema operativo que permitió a los viajeros comprar boletos en tiempo real y consultar horarios y estatus de vuelos. Fue la primera vez que la aerolínea renovó completamente su sitio web desde su cambio de marca oficial en 2006.

En 2013, Air Panama vendió los dos Fokker 70 en favor de aviones Fokker 100, de mayor capacidad. Entre agosto y noviembre del mismo año, la aerolínea adquirió dos Boeing 737-300 como parte de un plan estratégico de expansión al mercado internacional, que comenzó con el lanzamiento de servicios comerciales regulares a Medellín, Colombia, en junio de 2014.^[8]​

En 2015, la aerolínea incorporó tres aviones Fokker 100 adicionales. En julio de ese año, Air Panama inició vuelos diarios sin escalas desde Panamá hacia San José, Costa Rica. Los servicios a Costa Rica desde David, Chiriquí se mantienen. El 1 de diciembre del mismo año, Air Panama comenzó operaciones a Armenia, su segundo destino en Colombia.

Air Panamá cuenta en la actualidad con la siguiente flota:

• El 16 de mayo de 2025 un Fokker 50 de Air Panama, matrícula HP-1899PST que realizaba el vuelo 7P-982 desde Ciudad de Panamá a Bocas del Toro (Panamá) con 3 tripulantes y 35 pasajeros se salió de la pista 27 del Aeropuerto Internacional de Bocas Del Toro "Isla Colón" tras aterrizar a las 22:01 (hora local). Unos segundos después de salir por el lado derecho de la pista 27, el avión se paró al chocar con vegetación a unos 1000 metros del inicio de la pista. No hubo heridos. El avión fue perdida total. La Autoridad Aeronáutica Civil de Panamá ha iniciado una investigación sobre el accidente.