El clado Afrotheria se propuso en 1998 basándose en la secuencia de ADN y elementos genéticos que une a los órdenes Afrosoricida, Macroscelidea, Tubulidentata, Hyracoidea, Proboscidea y Sirenia.^[1]​^[2]​ La mayoría de los grupos de afroterios comparten poca o ninguna semejanza superficial y sus similitudes solo se han conocido en los últimos tiempos debido a los estudios moleculares.^[3]​ Muchos grupos de afroterios se encuentran mayor o exclusivamente en África, lo que refleja el hecho de que África era un continente insular desde principios del Cenozoico. Los afroterios tuvieron su lugar de origen en África y posteriormente han logrado expandirse a otros continentes.

Afrotheria se reconoce como uno de los cuatro clados dentro de Placentalia, los cuales generalmente no tienen categoría taxonómica pero a veces se le dan las categorías de magnorden o superorden. Las relaciones entre los cuatro cohortes (Afrotheria, Xenarthra, Laurasiatheria y Euarchontoglires) y la identidad de la raíz placental todavía son algo controvertidas.

La propia Afrotheria no tiene un registro fósil antiguo limitado a África y de hecho parece haber evolucionado en el aislamiento del continente.^[4]​ Los estudios moleculares favorecen la hipótesis de que Afrotheria y Xenarthra comprenden taxones hermanos en la base de la radiación placentaria de mamíferos, lo que sugiere un antiguo clado gonduano de mamíferos placentarios llamado Atlantogenata.^[5]​ Esta idea es coherente con el registro fósil de Xenarthra que también se limita a Sudamérica.^[6]​^[7]​

Una filogenia calibrada reciente propone que Afrotheria divergió del grupo hermano Xenarthra a mediados del Cretácico hace 105-120 millones de años cuando África y Sudamérica se separaron en grandes masas.^[8]​

Los afroterios penungulados han desarrollado pezuñas al igual que los perisodáctilos y artiodáctilos pertenecientes a Laurasiatheria lo cual ha llevado a que se los clasifiqué en el antiguo clado Ungulata, pero fue resultado de la evolución convergente.^[9]​

En cuanto a filogenia Afrotheria se divide en dos clados: Afroinsectiphilia que incluye el orden Tubulidentata y Afroinsectivora (clado que une a los órdenes de insectívoros Macroscelidea y Afrosoricida). Y Paenungulata el cual se clasifica a los hiracoideos y el clado Tethytheria que incluye a los proboscideos y sirenios.

A pesar de ello algunos análisis genéticos han dado resultados diversos y contradictorios.^[10]​^[11]​^[12]​^[13]​^[14]​ Sin embargo los análisis genéticos recientes y más exhaustivos respaldan la monofilia de esta clasificación.^[15]​^[16]​^[17]​^[18]​^[19]​^[20]​

Un esquema con todos los animales actuales y extintos:

• Granorden Afroinsectiphilia
  • Orden Tubulidentata
  • Orden Ptolemaiida †
  • Orden Bibymalagasia †
  • Clado Afroinsectivora
    • Orden Afrosoricida
    • Orden Macroscelidea
• Granorden Paenungulata
  • Orden Hyracoidea
  • Clado Tethytheria
    • Orden Proboscidea
    • Orden Sirenia
    • Orden Embrithopoda †
    • Orden Desmostylia †

Un estudio genético reciente utilizando una gran cantidad de elementos ultraconservados^[15]​ y otros de todo el genoma han apoyado la siguiente filogenia:^[16]​^[17]​^[18]​

• William J. Murphy, Eduardo Eizirik, Mark S. Springer et al. (14 de diciembre de 2001). «Resolution of the Early Placental Mammal Radiation Using Bayesian Phylogenetics». Science 294 (5550): 2348-2351. PMID 11743200. doi:10.1126/science.1067179.