NOTICIAS DE ÚLTIMA HORA
¿Qué es el Fidget Spinner y por qué todos quieren uno?
Google ofrece nuevos cursos virtuales gratuitos con certificado
¿Cuáles serán las novedades del iPhone 8?
6 formas para agilizar tu mente
6 simples hábitos para mantener tu buena salud
Sistema de recompensa

Summary


El sistema de recompensa (el circuito mesocorticolímbico) es un grupo de estructuras neuronales responsables de la prominencia de los incentivos (es decir, "querer"; deseo o ansia de una recompensa y motivación), el aprendizaje asociativo (principalmente el refuerzo positivo y el condicionamiento clásico) y las emociones con valencia positiva, particularmente las que involucran el placer como un componente central (por ejemplo, alegría, euforia y éxtasis). [1]​ [2]​ La recompensa es la propiedad atractiva y motivadora de un estímulo que induce un comportamiento apetitivo, también conocido como comportamiento de aproximación y comportamiento consumatorio. [1]​ Un estímulo gratificante se ha descrito como "cualquier estímulo, objeto, evento, actividad o situación que tenga el potencial de hacer que nos acerquemos a él y lo consumamos; es por definición una recompensa". [1]​ En el condicionamiento operante, los estímulos gratificantes funcionan como reforzadores positivos; [3]​ sin embargo, la afirmación inversa también es cierta: los reforzadores positivos son gratificantes. [3]​ [4]​ El sistema de recompensa motiva a los animales a acercarse a estímulos o realizar conductas que aumentan la aptitud física (sexo, alimentos ricos en energía, etc.). La supervivencia de la mayoría de las especies animales depende de maximizar el contacto con estímulos beneficiosos y minimizar el contacto con estímulos dañinos. La cognición de recompensa sirve para aumentar la probabilidad de supervivencia y reproducción al provocar aprendizaje asociativo, provocar un comportamiento de aproximación y consumación y desencadenar emociones con valencia positiva. [3]​ Por lo tanto, la recompensa es un mecanismo que evolucionó para ayudar a aumentar la aptitud adaptativa de los animales. [5]​ En la adicción a las drogas, ciertas sustancias sobreactivan el circuito de recompensa, lo que conduce a un comportamiento compulsivo de búsqueda de sustancias como resultado de la plasticidad sináptica en el circuito. [6]​

Ejemplos de recompensa primarias. En el sentido de las agujas del reloj desde la parte superior izquierda: agua, comida, cuidado parental y sexo.

Las recompensas primarias son una clase de estímulos gratificantes que facilitan la supervivencia de uno mismo y de la descendencia, e incluyen recompensas homeostáticas (por ejemplo, comida sabrosa) y reproductivas (por ejemplo, contacto sexual e inversión parental). [1]​ [7]​ Las recompensas intrínsecas son recompensas incondicionadas que son atractivas y motivan el comportamiento porque son inherentemente placenteras. [1]​ Las recompensas extrínsecas (por ejemplo, dinero o ver al equipo deportivo favorito ganar un partido) son recompensas condicionadas que son atractivas y motivan el comportamiento, pero no son inherentemente placenteras. [1]​ [8]​ Las recompensas extrínsecas obtienen su valor motivacional como resultado de una asociación aprendida (es decir, condicionamiento) con recompensas intrínsecas. [1]​ Las recompensas extrínsecas también pueden provocar placer (por ejemplo, euforia por ganar mucho dinero en la lotería) después de haber sido condicionadas clásicamente con recompensas intrínsecas. [1]​

Definición

editar

En neurociencia, el sistema de recompensa es un grupo de estructuras cerebrales y vías neuronales que son responsables de la cognición relacionada con la recompensa, incluido el aprendizaje asociativo (principalmente el condicionamiento clásico y el reforzamiento), la prominencia de los incentivos (es decir, la motivación y el "querer", deseo o ansia de una recompensa) y las emociones con valencia positiva, en particular las emociones que implican placer (es decir, el "gusto" hedónico). [3]​ [2]​

Los términos que se utilizan comúnmente para describir el comportamiento relacionado con el componente "querer" o deseo de la recompensa incluyen el comportamiento apetitivo, el comportamiento de aproximación, el comportamiento preparatorio, el comportamiento instrumental, el comportamiento anticipatorio y la búsqueda. [9]​ Los términos que se utilizan comúnmente para describir el comportamiento relacionado con el componente de "gusto" o placer de la recompensa incluyen el comportamiento consumatorio y el comportamiento de toma. [9]​

Las tres funciones principales de las recompensas son su capacidad para:

Neuroanatomía

editar

Descripción general

editar

Las estructuras cerebrales que componen el sistema de recompensa se ubican principalmente dentro del circuito cortico-ganglio basal-tálamo-cortical; [10]​ la porción de los ganglios basales del circuito impulsa la actividad dentro del sistema de recompensa. [10]​ La mayoría de las vías que conectan estructuras dentro del sistema de recompensa son interneuronas glutamatérgicas, neuronas espinosas medianas GABAérgicas (MSN) y neuronas de proyección dopaminérgicas, [10]​ [11]​ aunque también contribuyen otros tipos de neuronas de proyección (por ejemplo, neuronas de proyección orexinérgicas). El sistema de recompensa incluye el área tegmental ventral, el estriado ventral (es decir, el núcleo accumbens y el tubérculo olfatorio), el estriado dorsal (es decir, el núcleo caudado y el putamen), la sustancia negra (es decir, la pars compacta y la pars reticulata), la corteza prefrontal, la corteza cingulada anterior, la corteza insular, el hipocampo, el hipotálamo (en particular, el núcleo orexinérgico en el hipotálamo lateral), el tálamo (múltiples núcleos), el núcleo subtalámico, el globo pálido (tanto externo como interno), el pálido ventral, el núcleo parabranquial, la amígdala y el resto de la amígdala extendida. [12]​ [10]​ [13]​ [14]​ [15]​ El núcleo dorsal del rafe y el cerebelo parecen modular algunas formas de cognición relacionada con la recompensa (es decir, aprendizaje asociativo, relevancia motivacional y emociones positivas) y también comportamientos. [16]​ [17]​ [18]​ El núcleo tegmental laterodorsal (LDT), el núcleo pedunculopontino (PPTg) y la habénula lateral (LHb) (tanto directamente como indirectamente a través del núcleo tegmental rostromedial (RMTg)) también son capaces de inducir saliencia aversiva y saliencia incentiva a través de sus proyecciones al área tegmental ventral (VTA). [19]​ Tanto la LDT como la PPTg envían proyecciones glutamatérgicas al VTA que hacen sinapsis con neuronas dopaminérgicas, y ambas pueden producir saliencia de incentivo. La LHb envía proyecciones glutamatérgicas, la mayoría de las cuales hacen sinapsis en neuronas GABAérgicas RMTg que a su vez impulsan la inhibición de las neuronas dopaminérgicas del VTA, aunque algunas proyecciones de LHb terminan en interneuronas del VTA. Estas proyecciones de LHb se activan tanto por estímulos aversivos como por la ausencia de una recompensa esperada, y la excitación de la LHb puede inducir aversión. [20]​ [21]​ [22]​

La mayoría de las vías de dopamina (es decir, neuronas que utilizan el neurotransmisor dopamina para comunicarse con otras neuronas) que se proyectan fuera del área tegmental ventral son parte del sistema de recompensa; [10]​ en estas vías, la dopamina actúa sobre receptores tipo D1 o tipo D2 para estimular (tipo D1) o inhibir (tipo D2) la producción de AMPc. [23]​ Las neuronas espinosas medianas GABAérgicas del cuerpo estriado también son componentes del sistema de recompensa. [10]​ Los núcleos de proyección glutamatérgica en el núcleo subtalámico, la corteza prefrontal, el hipocampo, el tálamo y la amígdala se conectan con otras partes del sistema de recompensa a través de las vías del glutamato. [10]​ El haz prosencéfalo medial, que es un conjunto de muchas vías neuronales que median la recompensa de estimulación cerebral (es decir, la recompensa derivada de la estimulación electroquímica directa del hipotálamo lateral), también es un componente del sistema de recompensa. [24]​

Existen dos teorías con respecto a la actividad del núcleo accumbens y la generación del gusto y el deseo. La inhibición (o hiper ­ polar ­ La hipótesis de la recompensa (denominada "recompensa") propone que el núcleo accumbens ejerce efectos inhibidores tónicos sobre estructuras posteriores como el pálido ventral, el hipotálamo o el área tegmental ventral, y que al inhibir MSNs en el núcleo accumbens (NAcc), estas estructuras se excitan, "liberando" un comportamiento relacionado con la recompensa. Si bien los agonistas del receptor GABA son capaces de provocar reacciones tanto de "gusto" como de "deseo" en el núcleo accumbens, las entradas glutamatérgicas de la amígdala basolateral, el hipocampo ventral y la corteza prefrontal medial pueden impulsar la prominencia del incentivo. Además, aunque la mayoría de los estudios encuentran que las neuronas NAcc reducen la activación en respuesta a la recompensa, varios estudios encuentran la respuesta opuesta. Esto ha llevado a la propuesta de la hipótesis de desinhibición (o despolarización), que propone que la excitación de las neuronas NAcc, o al menos ciertos subconjuntos, impulsan el comportamiento relacionado con la recompensa. [25]​ [26]​ [27]​

Después de casi 50 años de investigación sobre la recompensa de la estimulación cerebral, los expertos han certificado que docenas de sitios en el cerebro mantendrán la autoestimulación intracraneal. Las regiones incluyen el hipotálamo lateral y los haces del prosencéfalo medial, que son especialmente eficaces. La estimulación allí activa fibras que forman las vías ascendentes; las vías ascendentes incluyen la vía mesolímbica de la dopamina, que se proyecta desde el área tegmental ventral hasta el núcleo accumbens. Hay varias explicaciones de por qué la vía mesolímbica de la dopamina es central para los circuitos que median la recompensa. En primer lugar, hay un marcado aumento en la liberación de dopamina de la vía mesolímbica cuando los animales realizan autoestimulación intracraneal. [5]​ En segundo lugar, los experimentos indican consistentemente que la recompensa de estimulación cerebral estimula el refuerzo de vías que normalmente se activan con recompensas naturales, y la recompensa de drogas o la autoestimulación intracraneal pueden ejercer una activación más poderosa de los mecanismos centrales de recompensa porque activan el centro de recompensa directamente en lugar de a través de los nervios periféricos. [5]​ [28]​ [29]​ En tercer lugar, cuando a los animales se les administran drogas adictivas o realizan conductas naturalmente gratificantes, como la alimentación o la actividad sexual, se produce una marcada liberación de dopamina en el núcleo accumbens. [5]​ Sin embargo, la dopamina no es el único compuesto de recompensa en el cerebro.

Ruta clave

editar
 
Diagrama que muestra algunos de los componentes clave del circuito mesocorticolímbico ("recompensa")

Área tegmental ventral

  • El área tegmental ventral (ATV) es importante para responder a estímulos y señales que indican que hay una recompensa presente. Los estímulos gratificantes (y todas las drogas adictivas) actúan sobre el circuito activando el ATV para que libere señales de dopamina al núcleo accumbens, ya sea directa o indirectamente. El ATV tiene dos vías importantes: la vía mesolímbica, que se proyecta a las regiones límbicas (estriatales) y sustenta los procesos y comportamientos motivacionales, y la vía mesocortical, que se proyecta a la corteza prefrontal y sustenta las funciones cognitivas, como el aprendizaje de señales externas, etc.
  • Las neuronas dopaminérgicas en esta región convierten el aminoácido tirosina en DOPA utilizando la enzima tirosina hidroxilasa, que luego se convierte en dopamina utilizando la enzima DOPA descarboxilasa.

Cuerpo estriado (núcleo accumbens)

  • El cuerpo estriado participa ampliamente en la adquisición y obtención de conductas aprendidas en respuesta a una señal gratificante. El VTA se proyecta al cuerpo estriado y activa las neuronas espinosas medianas GABAérgicas a través de los receptores D1 y D2 dentro del cuerpo estriado ventral (núcleo accumbens) y dorsal.
  • El estriado ventral (el núcleo accumbens) participa ampliamente en la adquisición de conducta cuando lo alimenta el ATV, y en la provocación de conducta cuando lo alimenta el PFC. La capa NAc se proyecta hacia el pálido y el ATV, regulando las funciones límbicas y autónomas. Esto modula las propiedades de refuerzo de los estímulos y los aspectos a corto plazo de la recompensa. El núcleo NAc se proyecta a la sustancia negra y está involucrado en el desarrollo de conductas de búsqueda de recompensa y su expresión. Participa en el aprendizaje espacial, la respuesta condicional y la elección impulsiva; los elementos a largo plazo de la recompensa.
  • El estriado dorsal participa en el aprendizaje, el estriado medial dorsal en el aprendizaje dirigido a objetivos y el estriado lateral dorsal en el aprendizaje de estímulo-respuesta, fundamental para la respuesta pavloviana. Tras la activación repetida por un estímulo, el núcleo accumbens puede activar el estriado dorsal a través de un bucle intraestriatal. La transición de señales del NAc al DS permite que las señales asociadas a la recompensa activen el DS sin que la recompensa en sí esté presente. Esto puede activar los antojos y las conductas de búsqueda de recompensas (y es responsable de desencadenar recaídas durante la abstinencia en la adicción).

Corteza prefrontal

  • Las neuronas dopaminérgicas del VTA se proyectan al PFC, activando neuronas glutamatérgicas que se proyectan a muchas otras regiones, incluido el estriado dorsal y el NAc, lo que en última instancia permite que el PFC medie la prominencia y los comportamientos condicionales en respuesta a los estímulos.
  • En particular, la abstinencia de drogas adictivas activa la corteza prefrontal, una proyección glutamatérgica al NAc, lo que genera fuertes antojos y modula el restablecimiento de conductas adictivas resultantes de la abstinencia. El PFC también interactúa con el VTA a través de la vía mesocortical y ayuda a asociar las señales ambientales con la recompensa. [30]​

Hipocampo

  • El hipocampo tiene múltiples funciones, entre ellas la creación y almacenamiento de recuerdos. En el circuito de recompensa, sirve para los recuerdos contextuales y las señales asociadas. En última instancia, sustenta el restablecimiento de conductas de búsqueda de recompensas a través de señales y desencadenantes contextuales.

Amígdala

  • La AMY recibe entrada del VTA y envía salidas al NAc. La amígdala es importante para crear recuerdos emocionales potentes y es probable que sustente la creación de fuertes recuerdos asociados a estímulos. También es importante para mediar los efectos de ansiedad de la abstinencia y el aumento del consumo de drogas en la adicción.

Centros de placer

editar

El placer es un componente de la recompensa, pero no todas las recompensas son placenteras (por ejemplo, el dinero no genera placer a menos que esta respuesta esté condicionada). [31]​ Los estímulos que son naturalmente placenteros, y por lo tanto atractivos, se conocen como recompensas intrínsecas, mientras que los estímulos que son atractivos y motivan el comportamiento de aproximación, pero no son inherentemente placenteros, se denominan recompensas extrínsecas. [1]​ Las recompensas extrínsecas (por ejemplo, el dinero) son gratificantes como resultado de una asociación aprendida con una recompensa intrínseca. [1]​ En otras palabras, las recompensas extrínsecas funcionan como imanes motivacionales que provocan reacciones de "deseo", pero no de "agrado", una vez que se han adquirido. [1]​

El sistema de recompensa contiene pleasure centers o , es decir, estructuras cerebrales que median las reacciones de placer o de "gusto" a partir de recompensas intrínsecas. A 2017 de October. Se han identificado puntos calientes hedónicos en subcompartimentos dentro de la capa del núcleo accumbens, el pálido ventral, el núcleo parabranquial, la corteza orbitofrontal (COF) y la corteza insular. [2]​ [15]​ [32]​ El punto caliente dentro de la capa del núcleo accumbens se ubica en el cuadrante rostrodorsal de la capa medial, mientras que el punto frío hedónico se ubica en una región más posterior. El pálido ventral posterior también contiene un punto caliente hedónico, mientras que el pálido ventral anterior contiene un punto frío hedónico. En ratas, las microinyecciones de opioides, endocannabinoides y orexina son capaces de mejorar las reacciones de agrado en estos puntos calientes. [2]​ Se ha demostrado que los puntos calientes hedónicos ubicados en la corteza orbitofrontal anterior y la ínsula posterior responden a la orexina y los opioides en ratas, al igual que el punto frío hedónico superpuesto en la ínsula anterior y la corteza orbitofrontal posterior. [32]​ Por otra parte, sólo se ha demostrado que el punto caliente del núcleo parabranquial responde a los agonistas del receptor de benzodiazepina. [2]​

Los puntos calientes hedónicos están vinculados funcionalmente, en el sentido de que la activación de un punto caliente resulta en el reclutamiento de los otros, como lo indica la expresión inducida de c-Fos, un gen temprano inmediato. Además, la inhibición de un punto caliente da como resultado la atenuación de los efectos de la activación de otro punto caliente. [2]​ [32]​ Por lo tanto, se cree que la activación simultánea de cada punto caliente hedónico dentro del sistema de recompensa es necesaria para generar la sensación de una euforia intensa. [33]​

Querer y gustar

editar
 
Sintonización de las reacciones apetitivas y defensivas en la capa del núcleo accumbens (arriba). El bloqueo de AMPA requiere la función D1 para producir comportamientos motivados, independientemente de la valencia, y la función D2 para producir comportamientos defensivos. El agonismo de GABA, por otro lado, no requiere la función del receptor de dopamina (abajo). La expansión de las regiones anatómicas que producen conductas defensivas bajo estrés y conductas apetitivas en el entorno doméstico producidas por el antagonismo AMPA. Esta flexibilidad es menos evidente con el agonismo de GABA. [34]​

La prominencia del incentivo es el atributo de "querer" o "desear", que incluye un componente motivacional, que la capa del núcleo accumbens (capa NAcc) asigna a un estímulo gratificante. [35]​ [36]​ [37]​ El grado de neurotransmisión de dopamina hacia la capa NAcc desde la vía mesolímbica está altamente correlacionado con la magnitud de la prominencia del incentivo para los estímulos gratificantes. [36]​

La activación de la región dorso-rostral del núcleo accumbens se correlaciona con aumentos en el deseo sin aumentos concurrentes en el gusto. [38]​ Sin embargo, la neurotransmisión dopaminérgica hacia la envoltura del núcleo accumbens es responsable no sólo de la prominencia motivacional apetitiva (es decir, prominencia de incentivo) hacia estímulos gratificantes, sino también de la prominencia motivacional aversiva, que aleja el comportamiento de estímulos indeseables. [9]​ [39]​ [40]​ En el cuerpo estriado dorsal, la activación de MSN que expresan D1 produce prominencia de incentivo apetitivo, mientras que la activación de MSN que expresan D2 produce aversión. En el NAcc, esta dicotomía no es tan clara, y la activación de los MSN D1 y D2 es suficiente para mejorar la motivación, [41]​ [42]​ probablemente a través de la desinhibición del VTA mediante la inhibición del pálido ventral. [43]​ [44]​

La teoría de sensibilización a los incentivos de Robinson y Berridge de 1993 propuso que la recompensa contiene componentes psicológicos separables: deseo (incentivo) y gusto (placer). Para explicar el creciente contacto con un determinado estímulo, como el chocolate, intervienen dos factores independientes: nuestro deseo de tener el chocolate (querer) y el efecto de placer del chocolate (gustar). Según Robinson y Berridge, desear y gustar son dos aspectos del mismo proceso, por lo que las recompensas suelen ser deseadas y gustadas en el mismo grado. Sin embargo, el deseo y el gusto también cambian independientemente bajo determinadas circunstancias. Por ejemplo, las ratas que no comen después de recibir dopamina (experimentando una pérdida del deseo de comer) actúan como si todavía les gustara la comida. En otro ejemplo, los electrodos de autoestimulación activados en el hipotálamo lateral de ratas aumentan el apetito, pero también provocan reacciones más adversas a sabores como el azúcar y la sal; aparentemente, la estimulación aumenta el deseo pero no el gusto. Estos resultados demuestran que el sistema de recompensa de las ratas incluye procesos independientes de deseo y agrado. Se piensa que el componente de deseo está controlado por vías dopaminérgicas, mientras que el componente de gusto está controlado por sistemas opiáceos-GABA-endocannabinoides. [5]​

Sistema anti-recompensa

editar

Koobs y Le Moal propusieron que existe un circuito separado responsable de la atenuación de la conducta de búsqueda de recompensa, al que denominaron circuito anti-recompensa. Este componente actúa como freno en el circuito de recompensa, evitando así la búsqueda excesiva de comida, sexo, etc. Este circuito involucra múltiples partes de la amígdala (el núcleo del lecho de la estría terminal, el núcleo central), el núcleo accumbens y moléculas de señal que incluyen norepinefrina, factor liberador de corticotropina y dinorfina. También se plantea la hipótesis de que este circuito media los componentes desagradables del estrés y, por lo tanto, se piensa que está involucrado en la adicción y la abstinencia. Si bien el circuito de recompensa media el refuerzo positivo inicial involucrado en el desarrollo de la adicción, es el circuito anti-recompensa el que luego domina a través del refuerzo negativo que motiva la búsqueda de los estímulos gratificantes.

Aprendizaje

editar

Los estímulos gratificantes pueden impulsar el aprendizaje tanto en forma de condicionamiento clásico (condicionamiento pavloviano) como de condicionamiento operante (condicionamiento instrumental). En el condicionamiento clásico, una recompensa puede actuar como un estímulo incondicionado que, cuando se asocia con el estímulo condicionado, hace que este último produzca respuestas tanto musculoesqueléticas (en forma de conductas simples de aproximación y evitación) como vegetativas. En el condicionamiento operante, una recompensa puede actuar como reforzador en el sentido de que aumenta o apoya acciones que conducen a ella misma. [3]​ Las conductas aprendidas pueden ser o no sensibles al valor de los resultados a los que conducen; las conductas que son sensibles a la contingencia de un resultado en el desempeño de una acción, así como al valor del resultado, están dirigidas a objetivos, mientras que las acciones provocadas que son insensibles a la contingencia o al valor se denominan hábitos. [45]​ Se cree que esta distinción refleja dos formas de aprendizaje: libre de modelos y basado en modelos. El aprendizaje libre del modelo implica el simple almacenamiento en caché y la actualización de valores. Por el contrario, el aprendizaje basado en modelos implica el almacenamiento y la construcción de un modelo interno de eventos que permite la inferencia y la predicción flexible. Aunque generalmente se supone que el condicionamiento pavloviano no tiene modelos, la relevancia del incentivo asignada a un estímulo condicionado es flexible con respecto a los cambios en los estados motivacionales internos. [46]​

Los distintos sistemas neuronales son responsables de aprender asociaciones entre estímulos y resultados, acciones y resultados, y estímulos y respuestas. Aunque el condicionamiento clásico no se limita al sistema de recompensa, la mejora del rendimiento instrumental mediante estímulos (es decir, transferencia pavloviana-instrumental) requiere el núcleo accumbens. El aprendizaje instrumental habitual y dirigido a objetivos dependen del estriado lateral y del estriado medial, respectivamente. [47]​

Durante el aprendizaje instrumental, se producen cambios opuestos en la proporción de receptores AMPA a NMDA y ERK fosforilado en las MSN de tipo D 1 y tipo D 2 que constituyen las vías directa e indirecta, respectivamente. [48]​ [49]​ Estos cambios en la plasticidad sináptica y el aprendizaje que los acompaña dependen de la activación de los receptores estriatales D1 y NMDA. La cascada intracelular activada por los receptores D1 implica el reclutamiento de la proteína quinasa A y, a través de la fosforilación resultante de DARPP-32, la inhibición de las fosfatasas que desactivan ERK. Los receptores NMDA activan ERK a través de una vía Ras-Raf-MEK-ERK diferente pero interrelacionada. La activación de ERK mediada por NMDA por sí sola es autolimitada, ya que la activación de NMDA también inhibe la inhibición mediada por PKA de las fosfatasas desactivadoras de ERK. Sin embargo, cuando las cascadas D1 y NMDA se coactivan, funcionan sinérgicamente y la activación resultante de ERK regula la plasticidad sináptica en forma de reestructuración de la espina, transporte de receptores AMPA, regulación de CREB y aumento de la excitabilidad celular mediante la inhibición de Kv4.2. [50]​ [51]​ [52]​

Trastornos

editar

Adicción

editar

La sobreexpresión de ΔFosB (DeltaFosB), un factor de transcripción genética, en las neuronas espinosas medianas de tipo D1 del núcleo accumbens es el factor común crucial entre prácticamente todas las formas de adicción (es decir, las adicciones conductuales y las adicciones a las drogas) que induce el comportamiento relacionado con la adicción y la plasticidad neuronal. [53]​ [54]​ [55]​ [56]​ En particular, ΔFosB promueve la autoadministración, la sensibilización a la recompensa y los efectos de sensibilización cruzada a la recompensa entre drogas y conductas adictivas específicas. [53]​ [54]​ [55]​ [57]​ [58]​ También se sabe que ciertas modificaciones epigenéticas de las colas de las proteínas histonas (es decir, modificaciones de las histonas) en regiones específicas del cerebro desempeñan un papel crucial en la base molecular de las adicciones. [56]​ [59]​ [60]​ [61]​

El hipotálamo lateral y el haz prosencéfalo medial han sido los sitios de recompensa de estimulación cerebral estudiados con mayor frecuencia, particularmente en estudios sobre los efectos de las drogas en la recompensa de estimulación cerebral. El sistema de neurotransmisores que se ha identificado más claramente con las acciones generadoras de hábito de las drogas de abuso es el sistema dopaminérgico mesolímbico, con sus objetivos eferentes en el núcleo accumbens y sus aferentes GABAérgicos locales. Las acciones relevantes para la recompensa de la anfetamina y la cocaína se producen en las sinapsis dopaminérgicas del núcleo accumbens y quizás en la corteza prefrontal medial. Las ratas también aprenden a presionar una palanca para inyectarse cocaína en la corteza prefrontal medial, lo que funciona aumentando la producción de dopamina en el núcleo accumbens. [62]​ [63]​ La nicotina infundida directamente en el núcleo accumbens también mejora la liberación local de dopamina, presumiblemente mediante una acción presináptica sobre las terminales dopaminérgicas de esta región. Los receptores nicotínicos se localizan en los cuerpos de las células dopaminérgicas y las inyecciones locales de nicotina aumentan la activación de las células dopaminérgicas, lo cual es fundamental para la recompensa nicotínica. [64]​ [65]​ También es probable que algunas drogas adicionales que crean hábito reduzcan la producción de neuronas espinosas medianas como consecuencia, a pesar de activar las proyecciones dopaminérgicas. En el caso de los opiáceos, el sitio de umbral más bajo para los efectos de recompensa implica acciones sobre las neuronas GABAérgicas en el área tegmental ventral, un sitio secundario de acciones de recompensa de opiáceos en las neuronas de salida espinosas medianas del núcleo accumbens. Por lo tanto, lo siguiente forma el núcleo del circuito de recompensa de fármacos actualmente caracterizado: aferentes GABAérgicos a las neuronas dopaminérgicas mesolímbicas (sustrato primario de la recompensa opiácea), las propias neuronas dopaminérgicas mesolímbicas (sustrato primario de la recompensa estimulante psicomotora) y eferentes GABAérgicos a las neuronas dopaminérgicas mesolímbicas (un sitio secundario de la recompensa opiácea). [30]​

Motivación

editar

La prominencia motivacional disfuncional aparece en una serie de síntomas y trastornos psiquiátricos. La anhedonia, tradicionalmente definida como una capacidad reducida para sentir placer, ha sido reexaminada como reflejo de una disminución de la prominencia de los incentivos, ya que la mayoría de las poblaciones anhedónicas exhiben un "gusto" intacto. [66]​ [67]​ En el otro extremo del espectro, una mayor prominencia de los incentivos, que se limita a estímulos específicos, es característica de las adicciones conductuales y a las drogas. En el caso del miedo o la paranoia, la disfunción puede radicar en una elevada prominencia aversiva. [68]​ En la literatura moderna, la anhedonia se asocia con las dos formas propuestas de placer: "anticipatorio" y "consumatorio".

Los estudios de neuroimagen en los diagnósticos asociados con anhedonia han informado una actividad reducida en la corteza orbitofrontal y el estriado ventral. [69]​ Un metanálisis informó que la anhedonia estaba asociada con una respuesta neuronal reducida a la anticipación de la recompensa en el núcleo caudado, el putamen, el núcleo accumbens y la corteza prefrontal medial (mPFC). [70]​

Trastornos del estado de ánimo

editar

Ciertos tipos de depresión se asocian con una motivación reducida, evaluada por la disposición a realizar un esfuerzo para obtener una recompensa. Estas anomalías se han vinculado tentativamente con una actividad reducida en áreas del cuerpo estriado, y aunque se plantea la hipótesis de que las anomalías dopaminérgicas desempeñan un papel, la mayoría de los estudios que investigan la función de la dopamina en la depresión han arrojado resultados inconsistentes. [71]​ [72]​ Aunque los estudios post mortem y de neuroimagen han encontrado anomalías en numerosas regiones del sistema de recompensa, pocos hallazgos se replican de manera consistente. Algunos estudios han informado de una actividad reducida del NAcc, el hipocampo, la corteza prefrontal medial (mPFC) y la corteza orbitofrontal (OFC), así como una actividad elevada de la amígdala basolateral y la corteza cingulada subgenual (sgACC) durante tareas relacionadas con la recompensa o estímulos positivos. Estas anomalías en las neuroimágenes se complementan con pocas investigaciones post mortem, pero las pocas investigaciones realizadas sugieren una reducción de las sinapsis excitatorias en el mPFC. [73]​ La actividad reducida en el mPFC durante las tareas relacionadas con la recompensa parece estar localizada en regiones más dorsales (es decir, la corteza cingulada pregenual), mientras que el sgACC más ventral es hiperactivo en la depresión. [74]​

Los intentos de investigar los circuitos neuronales subyacentes en modelos animales también han arrojado resultados contradictorios. Se utilizan comúnmente dos paradigmas para simular la depresión: la derrota social crónica (DSCC) y el estrés crónico leve (ESL), aunque existen muchos otros. El CSDS produce una preferencia reducida por la sacarosa, interacciones sociales reducidas y una mayor inmovilidad en la prueba de natación forzada. El CMS reduce de manera similar la preferencia por la sacarosa y la desesperación conductual, según se evalúa mediante pruebas de suspensión de la cola y natación forzada. Los animales susceptibles al CSDS muestran una mayor activación fásica del VTA, y la inhibición de las proyecciones VTA-NAcc atenúa los déficits conductuales inducidos por el CSDS. [75]​ Sin embargo, la inhibición de las proyecciones VTA- mPFC exacerba el aislamiento social. Por otra parte, las reducciones asociadas a CMS en la preferencia por la sacarosa y la inmovilidad fueron atenuadas y exacerbadas por la excitación e inhibición del VTA, respectivamente. [76]​ [77]​ Aunque estas diferencias pueden atribuirse a diferentes protocolos de estimulación o paradigmas traduccionales deficientes, los resultados variables también pueden deberse a la funcionalidad heterogénea de las regiones relacionadas con la recompensa. [78]​

La estimulación optogenética del mPFC en su conjunto produce efectos antidepresivos. Este efecto parece localizado en el homólogo de roedores del pgACC (la corteza prelímbica), ya que la estimulación del homólogo de roedores del sgACC (la corteza infralímbica) no produce efectos conductuales. Además, la estimulación cerebral profunda en la corteza infralímbica, que se cree que tiene un efecto inhibidor, también produce un efecto antidepresivo. Este hallazgo es congruente con la observación de que la inhibición farmacológica de la corteza infralímbica atenúa las conductas depresivas. [78]​

Esquizofrenia

editar

La esquizofrenia se asocia con déficits en la motivación, comúnmente agrupados bajo otros síntomas negativos como la reducción del habla espontánea. Con frecuencia se informa que la experiencia de "gustar" está intacta, [79]​ tanto a nivel conductual como neuronal, aunque los resultados pueden ser específicos para ciertos estímulos, como las recompensas monetarias. [80]​ Además, el aprendizaje implícito y las tareas simples relacionadas con la recompensa también están intactas en la esquizofrenia. [81]​ Más bien, los déficits en el sistema de recompensa son evidentes durante tareas relacionadas con la recompensa que son cognitivamente complejas. Estos déficits están asociados con una actividad anormal del núcleo estriatal y de la corteza oftálmica, así como con anomalías en regiones asociadas con funciones cognitivas como la corteza prefrontal dorsolateral (CPDL). [82]​

Trastorno por déficit de atención e hiperactividad

editar

En las personas con TDAH, los aspectos centrales del sistema de recompensa están poco activos, lo que hace que sea difícil obtener una recompensa de las actividades regulares. Las personas que padecen este trastorno experimentan un aumento de motivación después de que una conducta de alta estimulación desencadena una liberación de dopamina. Como consecuencia de ese impulso y recompensa, el regreso a los niveles iniciales produce una caída inmediata de la motivación. [83]​

Se dice que los deterioros de la función dopaminérgica y serotoninérgica son factores clave en el TDAH. [84]​ Estas deficiencias pueden conducir a disfunciones ejecutivas como la desregulación del procesamiento de recompensas y la disfunción motivacional, incluida la anhedonia. [85]​

Historia

editar
 
Caja de Skinner

La primera pista de la presencia de un sistema de recompensa en el cerebro llegó con un descubrimiento accidental de James Olds y Peter Milner en 1954. Descubrieron que las ratas realizaban comportamientos como presionar una barra para administrar una breve ráfaga de estimulación eléctrica a sitios específicos de sus cerebros. Este fenómeno se llama autoestimulación intracraneal o recompensa por estimulación cerebral. Normalmente, las ratas presionan una palanca cientos o miles de veces por hora para obtener esta estimulación cerebral y se detienen solo cuando están agotadas. Mientras se intentaba enseñar a ratas a resolver problemas y recorrer laberintos, la estimulación de ciertas regiones del cerebro donde se encontraba la estimulación parecía dar placer a los animales. Probaron lo mismo con humanos y los resultados fueron similares. La explicación de por qué los animales se involucran en un comportamiento que no tiene valor para la supervivencia de ellos mismos o de su especie es que la estimulación cerebral está activando el sistema subyacente a la recompensa. [86]​

En un descubrimiento fundamental realizado en 1954, los investigadores James Olds y Peter Milner descubrieron que la estimulación eléctrica de bajo voltaje de ciertas regiones del cerebro de la rata actuaba como recompensa al enseñar a los animales a correr laberintos y resolver problemas. [87]​[88]​ Parecía que la estimulación de esas partes del cerebro proporcionaba placer a los animales, [87]​ y en trabajos posteriores los humanos informaron sensaciones placenteras derivadas de dicha estimulación. Cuando se puso a prueba a ratas en cajas de Skinner donde podían estimular el sistema de recompensa presionando una palanca, las ratas presionaron durante horas. [88]​ Las investigaciones realizadas en las dos décadas siguientes establecieron que la dopamina es una de las principales sustancias químicas que ayudan a la señalización neuronal en estas regiones, y se sugirió que la dopamina es la "sustancia química del placer" del cerebro. [89]​

Ivan Pavlov fue un psicólogo que utilizó el sistema de recompensa para estudiar el condicionamiento clásico. Pavlov utilizó el sistema de recompensa recompensando a los perros con comida después de que escuchaban una campana u otro estímulo. Pavlov recompensaba a los perros para que asociaran la comida, la recompensa, con la campana, el estímulo. [90]​ Edward L. Thorndike utilizó el sistema de recompensa para estudiar el condicionamiento operante. Comenzó colocando gatos en una caja de rompecabezas y colocando comida fuera de la caja para que el gato quisiera escapar. Los gatos trabajaron para salir de la caja del rompecabezas y llegar a la comida. Aunque los gatos comieron la comida después de escapar de la caja, Thorndike descubrió que los gatos intentaron escapar de la caja sin la recompensa de la comida. Thorndike utilizó las recompensas de la comida y la libertad para estimular el sistema de recompensa de los gatos. Thorndike utilizó esto para ver cómo los gatos aprendieron a escapar de la caja. Más recientemente, Ivan De Araujo y sus colegas utilizaron nutrientes dentro del intestino para estimular el sistema de recompensa a través del nervio vago. [91]​

Otras especies

editar

Los animales aprenden rápidamente a presionar una barra para obtener una inyección de opiáceos directamente en el tegmento del mesencéfalo o en el núcleo accumbens. Los mismos animales no funcionan para obtener los opiáceos si las neuronas dopaminérgicas de la vía mesolímbica están inactivadas. Desde esta perspectiva, los animales, al igual que los humanos, realizan conductas que aumentan la liberación de dopamina.

Kent Berridge, un investigador en neurociencia afectiva, descubrió que los dulces (gustaban ) y amargo (no me gustó) ) los gustos produjeron expresiones orofaciales distintas, y estas expresiones fueron mostradas de manera similar por recién nacidos humanos, orangutanes y ratas. Esto fue evidencia de que el placer (específicamente, el gusto) tiene características objetivas y es esencialmente el mismo en varias especies animales. La mayoría de los estudios en neurociencia han demostrado que cuanto más dopamina se libera mediante la recompensa, más efectiva es ésta. Esto se llama impacto hedónico, que puede modificarse mediante el esfuerzo por obtener la recompensa y la recompensa misma. Berridge descubrió que bloquear los sistemas de dopamina no parecía cambiar la reacción positiva a algo dulce (medida por la expresión facial). En otras palabras, el impacto hedónico no cambió según la cantidad de azúcar. Esto desmintió la suposición convencional de que la dopamina media el placer. Incluso con alteraciones más intensas de la dopamina, los datos parecieron permanecer constantes. [92]​ Sin embargo, un estudio clínico de enero de 2019 que evaluó el efecto de un precursor de la dopamina (levodopa), un antagonista (risperidona) y un placebo en las respuestas de recompensa a la música – incluido el grado de placer experimentado durante los escalofríos musicales, medido por cambios en la actividad electrodérmica, así como por calificaciones subjetivas – descubrieron que la manipulación de la neurotransmisión de dopamina regula de forma bidireccional la cognición del placer (específicamente, el impacto hedónico de la música) en sujetos humanos. [93]​ [94]​ Esta investigación demostró que el aumento de la neurotransmisión de dopamina actúa como una condición sine qua non para las reacciones hedónicas placenteras a la música en los seres humanos. [93]​ [94]​

Berridge desarrolló la hipótesis de la prominencia de los incentivos para abordar el aspecto de deseo de las recompensas. Explica el uso compulsivo de drogas por parte de drogadictos incluso cuando la droga ya no produce euforia, y los antojos experimentados incluso después de que el individuo ha terminado el proceso de abstinencia. Algunos adictos responden a ciertos estímulos que implican cambios neuronales causados por las drogas. Esta sensibilización en el cerebro es similar al efecto de la dopamina porque se producen reacciones de deseo y gusto. Los cerebros y comportamientos humanos y animales experimentan cambios similares en lo que respecta a los sistemas de recompensa porque estos sistemas son muy importantes. [92]​


Referencias

editar
  1. ↑ a b c d e f g h i j k Schultz, Wolfram (July 2015). «Neuronal Reward and Decision Signals: From Theories to Data». Physiological Reviews 95 (3): 853-951. PMC 4491543. PMID 26109341. doi:10.1152/physrev.00023.2014. 
  2. ↑ a b c d e f Berridge KC, Kringelbach ML (May 2015). «Pleasure systems in the brain». Neuron 86 (3): 646-664. PMC 4425246. PMID 25950633. doi:10.1016/j.neuron.2015.02.018. «In the prefrontal cortex, recent evidence indicates that the [orbitofrontal cortex] OFC and insula cortex may each contain their own additional hot spots (D.C. Castro et al., Soc. Neurosci., abstract). In specific subregions of each area, either opioid-stimulating or orexin-stimulating microinjections appear to enhance the number of liking reactions elicited by sweetness, similar to the [nucleus accumbens] NAc and [ventral pallidum] VP hot spots. Successful confirmation of hedonic hot spots in the OFC or insula would be important and possibly relevant to the orbitofrontal mid-anterior site mentioned earlier that especially tracks the subjective pleasure of foods in humans (Georgiadis et al., 2012; Kringelbach, 2005; Kringelbach et al., 2003; Small et al., 2001; Veldhuizen et al., 2010). Finally, in the brainstem, a hindbrain site near the parabrachial nucleus of dorsal pons also appears able to contribute to hedonic gains of function (Söderpalm and Berridge, 2000). A brainstem mechanism for pleasure may seem more surprising than forebrain hot spots to anyone who views the brainstem as merely reflexive, but the pontine parabrachial nucleus contributes to taste, pain, and many visceral sensations from the body and has also been suggested to play an important role in motivation (Wu et al., 2012) and in human emotion (especially related to the somatic marker hypothesis) (Damasio, 2010).» 
  3. ↑ a b c d e f g h Schultz W (2015). «Neuronal reward and decision signals: from theories to data». Physiological Reviews 95 (3): 853-951. PMC 4491543. PMID 26109341. doi:10.1152/physrev.00023.2014. «Rewards in operant conditioning are positive reinforcers. ... Operant behavior gives a good definition for rewards. Anything that makes an individual come back for more is a positive reinforcer and therefore a reward. Although it provides a good definition, positive reinforcement is only one of several reward functions. ... Rewards are attractive. They are motivating and make us exert an effort. ... Rewards induce approach behavior, also called appetitive or preparatory behavior, sexual behavior, and consummatory behavior. ... Thus any stimulus, object, event, activity, or situation that has the potential to make us approach and consume it is by definition a reward. ... Rewarding stimuli, objects, events, situations, and activities consist of several major components. First, rewards have basic sensory components (visual, auditory, somatosensory, gustatory, and olfactory) ... Second, rewards are salient and thus elicit attention, which are manifested as orienting responses. The salience of rewards derives from three principal factors, namely, their physical intensity and impact (physical salience), their novelty and surprise (novelty/surprise salience), and their general motivational impact shared with punishers (motivational salience). A separate form not included in this scheme, incentive salience, primarily addresses dopamine function in addiction and refers only to approach behavior (as opposed to learning) ... Third, rewards have a value component that determines the positively motivating effects of rewards and is not contained in, nor explained by, the sensory and attentional components. This component reflects behavioral preferences and thus is subjective and only partially determined by physical parameters. Only this component constitutes what we understand as a reward. It mediates the specific behavioral reinforcing, approach generating, and emotional effects of rewards that are crucial for the organism’s survival and reproduction, whereas all other components are only supportive of these functions. ... Rewards can also be intrinsic to behavior. They contrast with extrinsic rewards that provide motivation for behavior and constitute the essence of operant behavior in laboratory tests. Intrinsic rewards are activities that are pleasurable on their own and are undertaken for their own sake, without being the means for getting extrinsic rewards. ... Intrinsic rewards are genuine rewards in their own right, as they induce learning, approach, and pleasure, like perfectioning, playing, and enjoying the piano. Although they can serve to condition higher order rewards, they are not conditioned, higher order rewards, as attaining their reward properties does not require pairing with an unconditioned reward. ... These emotions are also called liking (for pleasure) and wanting (for desire) in addiction research and strongly support the learning and approach generating functions of reward.» 
  4. ↑ Guo, Rong; Böhmer, Wendelin; Hebart, Martin; Chien, Samson; Sommer, Tobias; Obermayer, Klaus; Gläscher, Jan (14 de diciembre de 2016). «Interaction of Instrumental and Goal-Directed Learning Modulates Prediction Error Representations in the Ventral Striatum». The Journal of Neuroscience (Society for Neuroscience) 36 (50): 12650-12660. ISSN 0270-6474. PMC 6705659. PMID 27974615. doi:10.1523/jneurosci.1677-16.2016. 
  5. ↑ a b c d e Kolb, Bryan; Whishaw, Ian Q. (2001). An Introduction to Brain and Behavior (1st edición). New York: Worth. pp. 438–441. ISBN 9780716751694. 
  6. ↑ Brain & Behavior Research Foundation (March 13, 2019). «The Biology of Addiction». YouTube. 
  7. ↑ «Dopamine Involved In Aggression». Medical News Today. 15 January 2008. Archivado desde el original el September 23, 2010. Consultado el 14 November 2010. 
  8. ↑ Duarte, Isabel C.; Afonso, Sónia; Jorge, Helena; Cayolla, Ricardo; Ferreira, Carlos; Castelo-Branco, Miguel (1 de mayo de 2017). «Tribal love: the neural correlates of passionate engagement in football fans». Social Cognitive and Affective Neuroscience 12 (5): 718-728. PMC 5460049. PMID 28338882. doi:10.1093/scan/nsx003. 
  9. ↑ a b c Salamone, John D.; Correa, Mercè (November 2012). «The Mysterious Motivational Functions of Mesolimbic Dopamine». Neuron 76 (3): 470-485. PMC 4450094. PMID 23141060. doi:10.1016/j.neuron.2012.10.021. 
  10. ↑ a b c d e f g Yager LM, Garcia AF, Wunsch AM, Ferguson SM (August 2015). «The ins and outs of the striatum: Role in drug addiction». Neuroscience 301: 529-541. PMC 4523218. PMID 26116518. doi:10.1016/j.neuroscience.2015.06.033. «[The striatum] receives dopaminergic inputs from the ventral tegmental area (VTA) and the substantia nigra (SNr) and glutamatergic inputs from several areas, including the cortex, hippocampus, amygdala, and thalamus (Swanson, 1982; Phillipson and Griffiths, 1985; Finch, 1996; Groenewegen et al., 1999; Britt et al., 2012). These glutamatergic inputs make contact on the heads of dendritic spines of the striatal GABAergic medium spiny projection neurons (MSNs) whereas dopaminergic inputs synapse onto the spine neck, allowing for an important and complex interaction between these two inputs in modulation of MSN activity ... It should also be noted that there is a small population of neurons in the [nucleus accumbens] NAc that coexpress both D1 and D2 receptors, though this is largely restricted to the NAc shell (Bertran- Gonzalez et al., 2008). ... Neurons in the NAc core and NAc shell subdivisions also differ functionally. The NAc core is involved in the processing of conditioned stimuli whereas the NAc shell is more important in the processing of unconditioned stimuli; Classically, these two striatal MSN populations are thought to have opposing effects on basal ganglia output. Activation of the dMSNs causes a net excitation of the thalamus resulting in a positive cortical feedback loop; thereby acting as a 'go’ signal to initiate behavior. Activation of the iMSNs, however, causes a net inhibition of thalamic activity resulting in a negative cortical feedback loop and therefore serves as a 'brake’ to inhibit behavior ... there is also mounting evidence that iMSNs play a role in motivation and addiction (Lobo and Nestler, 2011; Grueter et al., 2013). For example, optogenetic activation of NAc core and shell iMSNs suppressed the development of a cocaine CPP whereas selective ablation of NAc core and shell iMSNs ... enhanced the development and the persistence of an amphetamine CPP (Durieux et al., 2009; Lobo et al., 2010). These findings suggest that iMSNs can bidirectionally modulate drug reward. ... Together these data suggest that iMSNs normally act to restrain drug-taking behavior and recruitment of these neurons may in fact be protective against the development of compulsive drug use.» 
  11. ↑ Taylor SB, Lewis CR, Olive MF (2013). «The neurocircuitry of illicit psychostimulant addiction: acute and chronic effects in humans». Subst Abuse Rehabil 4: 29-43. PMC 3931688. PMID 24648786. doi:10.2147/SAR.S39684. «Regions of the basal ganglia, which include the dorsal and ventral striatum, internal and external segments of the globus pallidus, subthalamic nucleus, and dopaminergic cell bodies in the substantia nigra, are highly implicated not only in fine motor control but also in [prefrontal cortex] PFC function.43 Of these regions, the [nucleus accumbens] NAc (described above) and the [dorsal striatum] DS (described below) are most frequently examined with respect to addiction. Thus, only a brief description of the modulatory role of the basal ganglia in addiction-relevant circuits will be mentioned here. The overall output of the basal ganglia is predominantly via the thalamus, which then projects back to the PFC to form cortico-striatal-thalamo-cortical (CSTC) loops. Three CSTC loops are proposed to modulate executive function, action selection, and behavioral inhibition. In the dorsolateral prefrontal circuit, the basal ganglia primarily modulate the identification and selection of goals, including rewards.44 The [orbitofrontal cortex] OFC circuit modulates decision-making and impulsivity, and the anterior cingulate circuit modulates the assessment of consequences.44 These circuits are modulated by dopaminergic inputs from the [ventral tegmental area] VTA to ultimately guide behaviors relevant to addiction, including the persistence and narrowing of the behavioral repertoire toward drug seeking, and continued drug use despite negative consequences.43–45». 
  12. ↑ Berridge KC, Kringelbach ML (May 2015). «Pleasure systems in the brain». Neuron 86 (3): 646-664. PMC 4425246. PMID 25950633. doi:10.1016/j.neuron.2015.02.018. «In the prefrontal cortex, recent evidence indicates that the [orbitofrontal cortex] OFC and insula cortex may each contain their own additional hot spots (D.C. Castro et al., Soc. Neurosci., abstract). In specific subregions of each area, either opioid-stimulating or orexin-stimulating microinjections appear to enhance the number of liking reactions elicited by sweetness, similar to the [nucleus accumbens] NAc and [ventral pallidum] VP hot spots. Successful confirmation of hedonic hot spots in the OFC or insula would be important and possibly relevant to the orbitofrontal mid-anterior site mentioned earlier that especially tracks the subjective pleasure of foods in humans (Georgiadis et al., 2012; Kringelbach, 2005; Kringelbach et al., 2003; Small et al., 2001; Veldhuizen et al., 2010). Finally, in the brainstem, a hindbrain site near the parabrachial nucleus of dorsal pons also appears able to contribute to hedonic gains of function (Söderpalm and Berridge, 2000). A brainstem mechanism for pleasure may seem more surprising than forebrain hot spots to anyone who views the brainstem as merely reflexive, but the pontine parabrachial nucleus contributes to taste, pain, and many visceral sensations from the body and has also been suggested to play an important role in motivation (Wu et al., 2012) and in human emotion (especially related to the somatic marker hypothesis) (Damasio, 2010).» 
  13. ↑ Grall-Bronnec M, Sauvaget A (2014). «The use of repetitive transcranial magnetic stimulation for modulating craving and addictive behaviours: a critical literature review of efficacy, technical and methodological considerations». Neurosci. Biobehav. Rev. 47: 592-613. PMID 25454360. doi:10.1016/j.neubiorev.2014.10.013. «Studies have shown that cravings are underpinned by activation of the reward and motivation circuits (McBride et al., 2006, Wang et al., 2007, Wing et al., 2012, Goldman et al., 2013, Jansen et al., 2013 and Volkow et al., 2013). According to these authors, the main neural structures involved are: the nucleus accumbens, dorsal striatum, orbitofrontal cortex, anterior cingulate cortex, dorsolateral prefrontal cortex (DLPFC), amygdala, hippocampus and insula.» 
  14. ↑ Molecular Neuropharmacology: A Foundation for Clinical Neuroscience (2nd edición). New York: McGraw-Hill Medical. 2009. pp. 365-366, 376. ISBN 978-0-07-148127-4. «The neural substrates that underlie the perception of reward and the phenomenon of positive reinforcement are a set of interconnected forebrain structures called brain reward pathways; these include the nucleus accumbens (NAc; the major component of the ventral striatum), the basal forebrain (components of which have been termed the extended amygdala, as discussed later in this chapter), hippocampus, hypothalamus, and frontal regions of cerebral cortex. These structures receive rich dopaminergic innervation from the ventral tegmental area (VTA) of the midbrain. Addictive drugs are rewarding and reinforcing because they act in brain reward pathways to enhance either dopamine release or the effects of dopamine in the NAc or related structures, or because they produce effects similar to dopamine. ... A macrostructure postulated to integrate many of the functions of this circuit is described by some investigators as the extended amygdala. The extended amygdala is said to comprise several basal forebrain structures that share similar morphology, immunocytochemical features, and connectivity and that are well suited to mediating aspects of reward function; these include the bed nucleus of the stria terminalis, the central medial amygdala, the shell of the NAc, and the sublenticular substantia innominata.» 
  15. ↑ a b Richard JM, Castro DC, Difeliceantonio AG, Robinson MJ, Berridge KC (November 2013). «Mapping brain circuits of reward and motivation: in the footsteps of Ann Kelley». Neurosci. Biobehav. Rev. 37 (9 Pt A): 1919-1931. PMC 3706488. PMID 23261404. doi:10.1016/j.neubiorev.2012.12.008. 

    Figure 3: Neural circuits underlying motivated 'wanting' and hedonic 'liking'.
  16. ↑ Luo M, Zhou J, Liu Z (August 2015). «Reward processing by the dorsal raphe nucleus: 5-HT and beyond». Learn. Mem. 22 (9): 452-460. PMC 4561406. PMID 26286655. doi:10.1101/lm.037317.114. 
  17. ↑ Moulton EA, Elman I, Becerra LR, Goldstein RZ, Borsook D (May 2014). «The cerebellum and addiction: insights gained from neuroimaging research». Addiction Biology 19 (3): 317-331. PMC 4031616. PMID 24851284. doi:10.1111/adb.12101. 
  18. ↑ Caligiore D, Pezzulo G, Baldassarre G, Bostan AC, Strick PL, Doya K, Helmich RC, Dirkx M, Houk J, Jörntell H, Lago-Rodriguez A, Galea JM, Miall RC, Popa T, Kishore A, Verschure PF, Zucca R, Herreros I (February 2017). «Consensus Paper: Towards a Systems-Level View of Cerebellar Function: the Interplay Between Cerebellum, Basal Ganglia, and Cortex». Cerebellum 16 (1): 203-229. PMC 5243918. PMID 26873754. doi:10.1007/s12311-016-0763-3. 
  19. ↑ Ogawa, SK; Watabe-Uchida, M (2018). «Organization of dopamine and serotonin system: Anatomical and functional mapping of monosynaptic inputs using rabies virus». Pharmacology Biochemistry and Behavior 174: 9-22. PMID 28476484. doi:10.1016/j.pbb.2017.05.001. 
  20. ↑ Morales, M; Margolis, EB (February 2017). «Ventral tegmental area: cellular heterogeneity, connectivity and behaviour». Nature Reviews. Neuroscience 18 (2): 73-85. PMID 28053327. doi:10.1038/nrn.2016.165. 
  21. ↑ Lammel, S; Lim, BK; Malenka, RC (January 2014). «Reward and aversion in a heterogeneous midbrain dopamine system». Neuropharmacology. 76 Pt B: 351-9. PMC 3778102. PMID 23578393. doi:10.1016/j.neuropharm.2013.03.019. 
  22. ↑ Nieh, EH; Kim, SY; Namburi, P; Tye, KM (20 de mayo de 2013). «Optogenetic dissection of neural circuits underlying emotional valence and motivated behaviors». Brain Research 1511: 73-92. PMC 4099056. PMID 23142759. doi:10.1016/j.brainres.2012.11.001. 
  23. ↑ Trantham-Davidson H, Neely LC, Lavin A, Seamans JK (2004). «Mechanisms underlying differential D1 versus D2 dopamine receptor regulation of inhibition in prefrontal cortex». The Journal of Neuroscience 24 (47): 10652-10659. PMC 5509068. PMID 15564581. doi:10.1523/jneurosci.3179-04.2004. 
  24. ↑ You ZB, Chen YQ, Wise RA (2001). «Dopamine and glutamate release in the nucleus accumbens and ventral tegmental area of rat following lateral hypothalamic self-stimulation». Neuroscience 107 (4): 629-639. PMID 11720786. doi:10.1016/s0306-4522(01)00379-7. 
  25. ↑ Berridge KC, Kringelbach ML (May 2015). «Pleasure systems in the brain». Neuron 86 (3): 646-664. PMC 4425246. PMID 25950633. doi:10.1016/j.neuron.2015.02.018. «In the prefrontal cortex, recent evidence indicates that the [orbitofrontal cortex] OFC and insula cortex may each contain their own additional hot spots (D.C. Castro et al., Soc. Neurosci., abstract). In specific subregions of each area, either opioid-stimulating or orexin-stimulating microinjections appear to enhance the number of liking reactions elicited by sweetness, similar to the [nucleus accumbens] NAc and [ventral pallidum] VP hot spots. Successful confirmation of hedonic hot spots in the OFC or insula would be important and possibly relevant to the orbitofrontal mid-anterior site mentioned earlier that especially tracks the subjective pleasure of foods in humans (Georgiadis et al., 2012; Kringelbach, 2005; Kringelbach et al., 2003; Small et al., 2001; Veldhuizen et al., 2010). Finally, in the brainstem, a hindbrain site near the parabrachial nucleus of dorsal pons also appears able to contribute to hedonic gains of function (Söderpalm and Berridge, 2000). A brainstem mechanism for pleasure may seem more surprising than forebrain hot spots to anyone who views the brainstem as merely reflexive, but the pontine parabrachial nucleus contributes to taste, pain, and many visceral sensations from the body and has also been suggested to play an important role in motivation (Wu et al., 2012) and in human emotion (especially related to the somatic marker hypothesis) (Damasio, 2010).» 
  26. ↑ Castro, DC; Cole, SL; Berridge, KC (2015). «Lateral hypothalamus, nucleus accumbens, and ventral pallidum roles in eating and hunger: interactions between homeostatic and reward circuitry». Frontiers in Systems Neuroscience 9: 90. PMC 4466441. PMID 26124708. doi:10.3389/fnsys.2015.00090. 
  27. ↑ Carlezon WA, Jr; Thomas, MJ (2009). «Biological substrates of reward and aversion: a nucleus accumbens activity hypothesis». Neuropharmacology 56 (Suppl 1): 122-32. PMC 2635333. PMID 18675281. doi:10.1016/j.neuropharm.2008.06.075. 
  28. ↑ Wise RA, Rompre PP (1989). «Brain dopamine and reward». Annual Review of Psychology 40: 191-225. PMID 2648975. doi:10.1146/annurev.ps.40.020189.001203. 
  29. ↑ Wise RA (October 2002). «Brain reward circuitry: insights from unsensed incentives». Neuron 36 (2): 229-240. PMID 12383779. doi:10.1016/S0896-6273(02)00965-0. 
  30. ↑ a b Koob, G. F., & Volkow, N. D. (2016). Neurobiology of addiction: a neurocircuitry analysis. The Lancet Psychiatry, 3(8), 760-773.
  31. ↑ Schultz, Wolfram (July 2015). «Neuronal Reward and Decision Signals: From Theories to Data». Physiological Reviews 95 (3): 853-951. PMC 4491543. PMID 26109341. doi:10.1152/physrev.00023.2014. 
  32. ↑ a b c Castro, DC; Berridge, KC (24 October 2017). «Opioid and orexin hedonic hotspots in rat orbitofrontal cortex and insula». Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 114 (43): E9125-E9134. Bibcode:2017PNAS..114E9125C. PMC 5664503. PMID 29073109. doi:10.1073/pnas.1705753114. «Here, we show that opioid or orexin stimulations in orbitofrontal cortex and insula causally enhance hedonic "liking" reactions to sweetness and find a third cortical site where the same neurochemical stimulations reduce positive hedonic impact.» 
  33. ↑ Kringelbach ML, Berridge KC (2012). «The Joyful Mind». Scientific American 307 (2): 44-45. Bibcode:2012SciAm.307b..40K. PMID 22844850. doi:10.1038/scientificamerican0812-40. Archivado desde el original el 29 March 2017. Consultado el 17 January 2017. «So it makes sense that the real pleasure centers in the brain – those directly responsible for generating pleasurable sensations – turn out to lie within some of the structures previously identified as part of the reward circuit. One of these so-called hedonic hotspots lies in a subregion of the nucleus accumbens called the medial shell. A second is found within the ventral pallidum, a deep-seated structure near the base of the forebrain that receives most of its signals from the nucleus accumbens. ...
         On the other hand, intense euphoria is harder to come by than everyday pleasures. The reason may be that strong enhancement of pleasure – like the chemically induced pleasure bump we produced in lab animals – seems to require activation of the entire network at once. Defection of any single component dampens the high.
         Whether the pleasure circuit – and in particular, the ventral pallidum – works the same way in humans is unclear.»     
  34. ↑ Castro, DC; Cole, SL; Berridge, KC (2015). «Lateral hypothalamus, nucleus accumbens, and ventral pallidum roles in eating and hunger: interactions between homeostatic and reward circuitry». Frontiers in Systems Neuroscience 9: 90. PMC 4466441. PMID 26124708. doi:10.3389/fnsys.2015.00090. 
  35. ↑ Schultz, Wolfram (July 2015). «Neuronal Reward and Decision Signals: From Theories to Data». Physiological Reviews 95 (3): 853-951. PMC 4491543. PMID 26109341. doi:10.1152/physrev.00023.2014. 
  36. ↑ a b Berridge KC (April 2012). «From prediction error to incentive salience: mesolimbic computation of reward motivation». Eur. J. Neurosci. 35 (7): 1124-1143. PMC 3325516. PMID 22487042. doi:10.1111/j.1460-9568.2012.07990.x. «Here I discuss how mesocorticolimbic mechanisms generate the motivation component of incentive salience. Incentive salience takes Pavlovian learning and memory as one input and as an equally important input takes neurobiological state factors (e.g. drug states, appetite states, satiety states) that can vary independently of learning. Neurobiological state changes can produce unlearned fluctuations or even reversals in the ability of a previously learned reward cue to trigger motivation. Such fluctuations in cue-triggered motivation can dramatically depart from all previously learned values about the associated reward outcome. ... Associative learning and prediction are important contributors to motivation for rewards. Learning gives incentive value to arbitrary cues such as a Pavlovian conditioned stimulus (CS) that is associated with a reward (unconditioned stimulus or UCS). Learned cues for reward are often potent triggers of desires. For example, learned cues can trigger normal appetites in everyone, and can sometimes trigger compulsive urges and relapse in addicts.
    Cue-triggered 'wanting' for the UCS
    A brief CS encounter (or brief UCS encounter) often primes a pulse of elevated motivation to obtain and consume more reward UCS. This is a signature feature of incentive salience.
    Cue as attractive motivational magnets
    When a Pavlovian CS+ is attributed with incentive salience it not only triggers 'wanting' for its UCS, but often the cue itself becomes highly attractive – even to an irrational degree. This cue attraction is another signature feature of incentive salience ... Two recognizable features of incentive salience are often visible that can be used in neuroscience experiments: (i) UCS-directed 'wanting' – CS-triggered pulses of intensified 'wanting' for the UCS reward; and (ii) CS-directed 'wanting' – motivated attraction to the Pavlovian cue, which makes the arbitrary CS stimulus into a motivational magnet.»     
  37. ↑ Molecular Neuropharmacology: A Foundation for Clinical Neuroscience (2nd edición). New York: McGraw-Hill Medical. 2009. pp. 147-148, 367, 376. ISBN 978-0-07-148127-4. «VTA DA neurons play a critical role in motivation, reward-related behavior (Chapter 15), attention, and multiple forms of memory. This organization of the DA system, wide projection from a limited number of cell bodies, permits coordinated responses to potent new rewards. Thus, acting in diverse terminal fields, dopamine confers motivational salience ("wanting") on the reward itself or associated cues (nucleus accumbens shell region), updates the value placed on different goals in light of this new experience (orbital prefrontal cortex), helps consolidate multiple forms of memory (amygdala and hippocampus), and encodes new motor programs that will facilitate obtaining this reward in the future (nucleus accumbens core region and dorsal striatum). In this example, dopamine modulates the processing of sensorimotor information in diverse neural circuits to maximize the ability of the organism to obtain future rewards. ...
    The brain reward circuitry that is targeted by addictive drugs normally mediates the pleasure and strengthening of behaviors associated with natural reinforcers, such as food, water, and sexual contact. Dopamine neurons in the VTA are activated by food and water, and dopamine release in the NAc is stimulated by the presence of natural reinforcers, such as food, water, or a sexual partner. ...
    The NAc and VTA are central components of the circuitry underlying reward and memory of reward. As previously mentioned, the activity of dopaminergic neurons in the VTA appears to be linked to reward prediction. The NAc is involved in learning associated with reinforcement and the modulation of motoric responses to stimuli that satisfy internal homeostatic needs. The shell of the NAc appears to be particularly important to initial drug actions within reward circuitry; addictive drugs appear to have a greater effect on dopamine release in the shell than in the core of the NAc.»     
  38. ↑ Berridge KC, Kringelbach ML (1 June 2013). «Neuroscience of affect: brain mechanisms of pleasure and displeasure». Current Opinion in Neurobiology 23 (3): 294-303. PMC 3644539. PMID 23375169. doi:10.1016/j.conb.2013.01.017. «For instance, mesolimbic dopamine, probably the most popular brain neurotransmitter candidate for pleasure two decades ago, turns out not to cause pleasure or liking at all. Rather dopamine more selectively mediates a motivational process of incentive salience, which is a mechanism for wanting rewards but not for liking them .... Rather opioid stimulation has the special capacity to enhance liking only if the stimulation occurs within an anatomical hotspot». 
  39. ↑ Calipari, Erin S.; Bagot, Rosemary C.; Purushothaman, Immanuel; Davidson, Thomas J.; Yorgason, Jordan T.; Peña, Catherine J.; Walker, Deena M.; Pirpinias, Stephen T. et al. (8 March 2016). «In vivo imaging identifies temporal signature of D1 and D2 medium spiny neurons in cocaine reward». Proceedings of the National Academy of Sciences 113 (10): 2726-2731. Bibcode:2016PNAS..113.2726C. PMC 4791010. PMID 26831103. doi:10.1073/pnas.1521238113. 
  40. ↑ Baliki, M. N.; Mansour, A.; Baria, A. T.; Huang, L.; Berger, S. E.; Fields, H. L.; Apkarian, A. V. (9 October 2013). «Parceling Human Accumbens into Putative Core and Shell Dissociates Encoding of Values for Reward and Pain». Journal of Neuroscience 33 (41): 16383-16393. PMC 3792469. PMID 24107968. doi:10.1523/JNEUROSCI.1731-13.2013. 
  41. ↑ Soares-Cunha, Carina; Coimbra, Barbara; Sousa, Nuno; Rodrigues, Ana J. (September 2016). «Reappraising striatal D1- and D2-neurons in reward and aversion». Neuroscience & Biobehavioral Reviews 68: 370-386. PMID 27235078. doi:10.1016/j.neubiorev.2016.05.021. 
  42. ↑ Bamford, Nigel S.; Wightman, R. Mark; Sulzer, David (February 2018). «Dopamine's Effects on Corticostriatal Synapses during Reward-Based Behaviors». Neuron 97 (3): 494-510. PMC 5808590. PMID 29420932. doi:10.1016/j.neuron.2018.01.006. 
  43. ↑ Soares-Cunha, Carina; Coimbra, Barbara; David-Pereira, Ana; Borges, Sonia; Pinto, Luisa; Costa, Patricio; Sousa, Nuno; Rodrigues, Ana J. (September 2016). «Activation of D2 dopamine receptor-expressing neurons in the nucleus accumbens increases motivation». Nature Communications 7 (1): 11829. Bibcode:2016NatCo...711829S. PMC 4931006. PMID 27337658. doi:10.1038/ncomms11829. 
  44. ↑ Soares-Cunha, Carina; Coimbra, Bárbara; Domingues, Ana Verónica; Vasconcelos, Nivaldo; Sousa, Nuno; Rodrigues, Ana João (March 2018). «Nucleus Accumbens Microcircuit Underlying D2-MSN-Driven Increase in Motivation». eNeuro 5 (2): ENEURO.0386-18.2018. PMC 5957524. PMID 29780881. doi:10.1523/ENEURO.0386-18.2018. 
  45. ↑ Yin, HH; Ostlund, SB; Balleine, BW (October 2008). «Reward-guided learning beyond dopamine in the nucleus accumbens: the integrative functions of cortico-basal ganglia networks». The European Journal of Neuroscience 28 (8): 1437-48. PMC 2756656. PMID 18793321. doi:10.1111/j.1460-9568.2008.06422.x. 
  46. ↑ Dayan, P; Berridge, KC (June 2014). «Model-based and model-free Pavlovian reward learning: revaluation, revision, and revelation». Cognitive, Affective, & Behavioral Neuroscience 14 (2): 473-92. PMC 4074442. PMID 24647659. doi:10.3758/s13415-014-0277-8. 
  47. ↑ Yin, HH; Ostlund, SB; Balleine, BW (October 2008). «Reward-guided learning beyond dopamine in the nucleus accumbens: the integrative functions of cortico-basal ganglia networks». The European Journal of Neuroscience 28 (8): 1437-48. PMC 2756656. PMID 18793321. doi:10.1111/j.1460-9568.2008.06422.x. 
  48. ↑ Balleine, BW; Morris, RW; Leung, BK (2 December 2015). «Thalamocortical integration of instrumental learning and performance and their disintegration in addiction». Brain Research 1628 (Pt A): 104-16. PMID 25514336. doi:10.1016/j.brainres.2014.12.023. «Importantly, we found evidence of increased activity in the direct pathway; both intracellular changes in the expression of the plasticity marker pERK and AMPA/NMDA ratios evoked by stimulating cortical afferents were increased in the D1-direct pathway neurons. In contrast, D2 neurons showed an opposing change in plasticity; stimulation of cortical afferents reduced AMPA/NMDA ratios on those neurons (Shan et al., 2014).» 
  49. ↑ Nakanishi, S; Hikida, T; Yawata, S (12 December 2014). «Distinct dopaminergic control of the direct and indirect pathways in reward-based and avoidance learning behaviors». Neuroscience 282: 49-59. PMID 24769227. doi:10.1016/j.neuroscience.2014.04.026. 
  50. ↑ Shiflett, MW; Balleine, BW (15 September 2011). «Molecular substrates of action control in cortico-striatal circuits». Progress in Neurobiology 95 (1): 1-13. PMC 3175490. PMID 21704115. doi:10.1016/j.pneurobio.2011.05.007. 
  51. ↑ Schultz, W (April 2013). «Updating dopamine reward signals». Current Opinion in Neurobiology 23 (2): 229-38. PMC 3866681. PMID 23267662. doi:10.1016/j.conb.2012.11.012. 
  52. ↑ Shiflett, MW; Balleine, BW (17 March 2011). «Contributions of ERK signaling in the striatum to instrumental learning and performance». Behavioural Brain Research 218 (1): 240-7. PMC 3022085. PMID 21147168. doi:10.1016/j.bbr.2010.12.010. 
  53. ↑ a b Nestler EJ (December 2013). «Cellular basis of memory for addiction». Dialogues Clin. Neurosci. 15 (4): 431-443. PMC 3898681. PMID 24459410. doi:10.31887/DCNS.2013.15.4/enestler. 
  54. ↑ a b Ruffle JK (November 2014). «Molecular neurobiology of addiction: what's all the (Δ)FosB about?». Am. J. Drug Alcohol Abuse 40 (6): 428-437. PMID 25083822. doi:10.3109/00952990.2014.933840. «
    The strong correlation between chronic drug exposure and ΔFosB provides novel opportunities for targeted therapies in addiction (118), and suggests methods to analyze their efficacy (119). Over the past two decades, research has progressed from identifying ΔFosB induction to investigating its subsequent action (38). It is likely that ΔFosB research will now progress into a new era – the use of ΔFosB as a biomarker. ...
    Conclusions
    ΔFosB is an essential transcription factor implicated in the molecular and behavioral pathways of addiction following repeated drug exposure. The formation of ΔFosB in multiple brain regions, and the molecular pathway leading to the formation of AP-1 complexes is well understood. The establishment of a functional purpose for ΔFosB has allowed further determination as to some of the key aspects of its molecular cascades, involving effectors such as GluR2 (87,88), Cdk5 (93) and NFkB (100). Moreover, many of these molecular changes identified are now directly linked to the structural, physiological and behavioral changes observed following chronic drug exposure (60,95,97,102). New frontiers of research investigating the molecular roles of ΔFosB have been opened by epigenetic studies, and recent advances have illustrated the role of ΔFosB acting on DNA and histones, truly as a molecular switch (34). As a consequence of our improved understanding of ΔFosB in addiction, it is possible to evaluate the addictive potential of current medications (119), as well as use it as a biomarker for assessing the efficacy of therapeutic interventions (121,122,124). Some of these proposed interventions have limitations (125) or are in their infancy (75). However, it is hoped that some of these preliminary findings may lead to innovative treatments, which are much needed in addiction.»     
  55. ↑ a b Olsen CM (December 2011). «Natural rewards, neuroplasticity, and non-drug addictions». Neuropharmacology 61 (7): 1109-1122. PMC 3139704. PMID 21459101. doi:10.1016/j.neuropharm.2011.03.010. «Functional neuroimaging studies in humans have shown that gambling (Breiter et al, 2001), shopping (Knutson et al, 2007), orgasm (Komisaruk et al, 2004), playing video games (Koepp et al, 1998; Hoeft et al, 2008) and the sight of appetizing food (Wang et al, 2004a) activate many of the same brain regions (i.e., the mesocorticolimbic system and extended amygdala) as drugs of abuse (Volkow et al, 2004). ... Cross-sensitization is also bidirectional, as a history of amphetamine administration facilitates sexual behavior and enhances the associated increase in NAc DA ... As described for food reward, sexual experience can also lead to activation of plasticity-related signaling cascades. The transcription factor delta FosB is increased in the NAc, PFC, dorsal striatum, and VTA following repeated sexual behavior (Wallace et al., 2008; Pitchers et al., 2010b). This natural increase in delta FosB or viral overexpression of delta FosB within the NAc modulates sexual performance, and NAc blockade of delta FosB attenuates this behavior (Hedges et al, 2009; Pitchers et al., 2010b). Further, viral overexpression of delta FosB enhances the conditioned place preference for an environment paired with sexual experience (Hedges et al., 2009). ... In some people, there is a transition from "normal" to compulsive engagement in natural rewards (such as food or sex), a condition that some have termed behavioral or non-drug addictions (Holden, 2001; Grant et al., 2006a). ... In humans, the role of dopamine signaling in incentive-sensitization processes has recently been highlighted by the observation of a dopamine dysregulation syndrome in some patients taking dopaminergic drugs. This syndrome is characterized by a medication-induced increase in (or compulsive) engagement in non-drug rewards such as gambling, shopping, or sex (Evans et al, 2006; Aiken, 2007; Lader, 2008)."». 

    Table 1: Summary of plasticity observed following exposure to drug or natural reinforcers"
  56. ↑ a b Biliński P, Wojtyła A, Kapka-Skrzypczak L, Chwedorowicz R, Cyranka M, Studziński T (2012). «Epigenetic regulation in drug addiction». Ann. Agric. Environ. Med. 19 (3): 491-496. PMID 23020045. «For these reasons, ΔFosB is considered a primary and causative transcription factor in creating new neural connections in the reward centre, prefrontal cortex, and other regions of the limbic system. This is reflected in the increased, stable and long-lasting level of sensitivity to cocaine and other drugs, and tendency to relapse even after long periods of abstinence. These newly constructed networks function very efficiently via new pathways as soon as drugs of abuse are further taken ... In this way, the induction of CDK5 gene expression occurs together with suppression of the G9A gene coding for dimethyltransferase acting on the histone H3. A feedback mechanism can be observed in the regulation of these 2 crucial factors that determine the adaptive epigenetic response to cocaine. This depends on ΔFosB inhibiting G9a gene expression, i.e. H3K9me2 synthesis which in turn inhibits transcription factors for ΔFosB. For this reason, the observed hyper-expression of G9a, which ensures high levels of the dimethylated form of histone H3, eliminates the neuronal structural and plasticity effects caused by cocaine by means of this feedback which blocks ΔFosB transcription». 
  57. ↑ Pitchers KK, Vialou V, Nestler EJ, Laviolette SR, Lehman MN, Coolen LM (February 2013). «Natural and drug rewards act on common neural plasticity mechanisms with ΔFosB as a key mediator». The Journal of Neuroscience 33 (8): 3434-3442. PMC 3865508. PMID 23426671. doi:10.1523/JNEUROSCI.4881-12.2013. «Drugs of abuse induce neuroplasticity in the natural reward pathway, specifically the nucleus accumbens (NAc), thereby causing development and expression of addictive behavior. ... Together, these findings demonstrate that drugs of abuse and natural reward behaviors act on common molecular and cellular mechanisms of plasticity that control vulnerability to drug addiction, and that this increased vulnerability is mediated by ΔFosB and its downstream transcriptional targets. ... Sexual behavior is highly rewarding (Tenk et al., 2009), and sexual experience causes sensitized drug-related behaviors, including cross-sensitization to amphetamine (Amph)-induced locomotor activity (Bradley and Meisel, 2001; Pitchers et al., 2010a) and enhanced Amph reward (Pitchers et al., 2010a). Moreover, sexual experience induces neural plasticity in the NAc similar to that induced by psychostimulant exposure, including increased dendritic spine density (Meisel and Mullins, 2006; Pitchers et al., 2010a), altered glutamate receptor trafficking, and decreased synaptic strength in prefrontal cortex-responding NAc shell neurons (Pitchers et al., 2012). Finally, periods of abstinence from sexual experience were found to be critical for enhanced Amph reward, NAc spinogenesis (Pitchers et al., 2010a), and glutamate receptor trafficking (Pitchers et al., 2012). These findings suggest that natural and drug reward experiences share common mechanisms of neural plasticity». 
  58. ↑ Beloate LN, Weems PW, Casey GR, Webb IC, Coolen LM (February 2016). «Nucleus accumbens NMDA receptor activation regulates amphetamine cross-sensitization and deltaFosB expression following sexual experience in male rats». Neuropharmacology 101: 154-164. PMID 26391065. doi:10.1016/j.neuropharm.2015.09.023. 
  59. ↑ Robison AJ, Nestler EJ (November 2011). «Transcriptional and epigenetic mechanisms of addiction». Nat. Rev. Neurosci. 12 (11): 623-637. PMC 3272277. PMID 21989194. doi:10.1038/nrn3111. «ΔFosB serves as one of the master control proteins governing this structural plasticity. ... ΔFosB also represses G9a expression, leading to reduced repressive histone methylation at the cdk5 gene. The net result is gene activation and increased CDK5 expression. ... In contrast, ΔFosB binds to the c-fos gene and recruits several co-repressors, including HDAC1 (histone deacetylase 1) and SIRT 1 (sirtuin 1). ... The net result is c-fos gene repression.» 

    Figure 4: Epigenetic basis of drug regulation of gene expression
  60. ↑ Histone-mediated epigenetics in addiction. «Epigenetics and Neuroplasticity—Evidence and Debate». Prog Mol Biol Transl Sci. Progress in Molecular Biology and Translational Science 128. 2014. pp. 51-87. ISBN 9780128009772. PMID 25410541. doi:10.1016/B978-0-12-800977-2.00003-6. 
  61. ↑ «Neuroepigenetics and addiction». Neurogenetics, Part II. Handbook of Clinical Neurology 148. 2018. pp. 747-765. ISBN 9780444640765. PMID 29478612. doi:10.1016/B978-0-444-64076-5.00048-X. 
  62. ↑ Goeders N.E., Smith J.E. (1983). «Cortical dopaminergic involvement in cocaine reinforcement». Science 221 (4612): 773-775. Bibcode:1983Sci...221..773G. PMID 6879176. doi:10.1126/science.6879176. 
  63. ↑ Goeders N.E., Smith J.E. (1993). «Intracranial cocaine self-administration into the medial prefrontal cortex increases dopamine turnover in the nucleus accumbens». J. Pharmacol. Exp. Ther. 265 (2): 592-600. PMID 8496810. 
  64. ↑ Clarke, Hommer D.W.; Pert A.; Skirboll L.R. (1985). «Electrophysiological actions of nicotine on substantia nigra single units». Br. J. Pharmacol. 85 (4): 827-835. PMC 1916681. PMID 4041681. doi:10.1111/j.1476-5381.1985.tb11081.x. 
  65. ↑ Westfall, Thomas C.; Grant, Heather; Perry, Holly (January 1983). «Release of dopamine and 5-hydroxytryptamine from rat striatal slices following activation of nicotinic cholinergic receptors». General Pharmacology: The Vascular System 14 (3): 321-325. PMID 6135645. doi:10.1016/0306-3623(83)90037-x. 
  66. ↑ Rømer Thomsen, K; Whybrow, PC; Kringelbach, ML (2015). «Reconceptualizing anhedonia: novel perspectives on balancing the pleasure networks in the human brain». Frontiers in Behavioral Neuroscience 9: 49. PMC 4356228. PMID 25814941. doi:10.3389/fnbeh.2015.00049. 
  67. ↑ Thomsen, KR (2015). «Measuring anhedonia: impaired ability to pursue, experience, and learn about reward». Frontiers in Psychology 6: 1409. PMC 4585007. PMID 26441781. doi:10.3389/fpsyg.2015.01409. 
  68. ↑ Olney, JJ; Warlow, SM; Naffziger, EE; Berridge, KC (August 2018). «Current perspectives on incentive salience and applications to clinical disorders». Current Opinion in Behavioral Sciences 22: 59-69. PMC 5831552. PMID 29503841. doi:10.1016/j.cobeha.2018.01.007. 
  69. ↑ Preda, Adrian (2014). «Brain Imaging Correlates of Anhedonia». En Ritsner, Michael, ed. Anhedonia : a comprehensive handbook. Dordrecht: Springer Netherlands. ISBN 978-94-017-8590-7. 
  70. ↑ Zhang, B; Lin, P; Shi, H; Öngür, D; Auerbach, RP; Wang, X; Yao, S; Wang, X (September 2016). «Mapping anhedonia-specific dysfunction in a transdiagnostic approach: an ALE meta-analysis». Brain Imaging and Behavior 10 (3): 920-39. PMC 4838562. PMID 26487590. doi:10.1007/s11682-015-9457-6. 
  71. ↑ Treadway, Michael, T. (2016). «The Neurobiology of Motivational Deficits in Depression— An Update on Candidate Pathomechanisms». En Simpson, Eleanor H.; Balsam, Peter D., eds. Behavioral Neuroscience of Motivation (Current Topics in Behavioral Neurosciences) (1st edición). Switzerland: Springer International Publishing. p. 343. ISBN 978-3-319-26933-7. «In a relatively recent literature, studies of motivation and reinforcement in depression have been largely consistent in detecting differences as compared to healthy controls (Whitton et al. 2015). In several studies using the effort expenditure for reward task (EEfRT), patients with MDD expended less effort for rewards when compared with controls (Treadway et al. 2012; Yang et al. 2014)». 
  72. ↑ Salamone, JD; Yohn, SE; López-Cruz, L; San Miguel, N; Correa, M (May 2016). «Activational and effort-related aspects of motivation: neural mechanisms and implications for psychopathology». Brain: A Journal of Neurology 139 (Pt 5): 1325-47. PMC 5839596. PMID 27189581. doi:10.1093/brain/aww050. 
  73. ↑ Russo, SJ; Nestler, EJ (September 2013). «The brain reward circuitry in mood disorders». Nature Reviews. Neuroscience 14 (9): 609-25. PMC 3867253. PMID 23942470. doi:10.1038/nrn3381. 
  74. ↑ Treadway, MT; Zald, DH (January 2011). «Reconsidering anhedonia in depression: lessons from translational neuroscience». Neuroscience and Biobehavioral Reviews 35 (3): 537-55. PMC 3005986. PMID 20603146. doi:10.1016/j.neubiorev.2010.06.006. 
  75. ↑ Walsh, JJ; Han, MH (12 December 2014). «The heterogeneity of ventral tegmental area neurons: Projection functions in a mood-related context». Neuroscience 282: 101-8. PMC 4339667. PMID 24931766. doi:10.1016/j.neuroscience.2014.06.006. 
  76. ↑ Lammel, S; Lim, BK; Malenka, RC (January 2014). «Reward and aversion in a heterogeneous midbrain dopamine system». Neuropharmacology. 76 Pt B: 351-9. PMC 3778102. PMID 23578393. doi:10.1016/j.neuropharm.2013.03.019. 
  77. ↑ Knowland, D; Lim, BK (5 January 2018). «Circuit-based frameworks of depressive behaviors: The role of reward circuitry and beyond». Pharmacology Biochemistry and Behavior 174: 42-52. PMC 6340396. PMID 29309799. doi:10.1016/j.pbb.2017.12.010. 
  78. ↑ a b Lammel, S; Tye, KM; Warden, MR (January 2014). «Progress in understanding mood disorders: optogenetic dissection of neural circuits». Genes, Brain and Behavior 13 (1): 38-51. PMID 23682971. doi:10.1111/gbb.12049. 
  79. ↑ Bucci, P; Galderisi, S (May 2017). «Categorizing and assessing negative symptoms». Current Opinion in Psychiatry 30 (3): 201-208. PMID 28212174. doi:10.1097/YCO.0000000000000322. «They also provide a separate assessment of the consummatory anhedonia (reduced experience of pleasure derived from ongoing enjoyable activities) and anticipatory anhedonia (reduced ability to anticipate future pleasure). In fact, the former one seems to be relatively intact in schizophrenia, whereas the latter one seems to be impaired [32 – 34]. However, discrepant data have also been reported [35].» 
  80. ↑ Young, Anticevic y Barch, 2018, p. 215a. ,"Several recent reviews (e.g., Cohen and Minor, 2010) have found that individuals with schizophrenia show relatively intact self-reported emotional responses to affect-eliciting stimuli as well as other indicators of intact response...A more mixed picture arises from functional neuroimaging studies examining brain responses to other types of pleasurable stimuli in schizophrenia (Paradiso et al., 2003)"
  81. ↑ Young, Anticevic y Barch, 2018, p. 215b. ,"As such it is surprising that behavioral studies have suggested that reinforcement learning is intact in schizophrenia when learning is relatively implicit (though, see Siegert et al., 2008 for evidence of impaired Serial Reaction Time task learning), but more impaired when explicit representations of stimulus-reward contingencies are needed (see Gold et al., 2008). This pattern has given rise to the theory that the striatally mediated gradual reinforcement learning system may be intact in schizophrenia, while more rapid, on-line, cortically mediated learning systems are impaired."
  82. ↑ Young, Anticevic y Barch, 2018, p. 216. , "We have recently shown that individuals with schizophrenia can show improved cognitive control performance when information about rewards are externally presented but not when they must be internally maintained (Mann et al., 2013), with some evidence for impairments in DLPFC and striatal activation during internal maintenance of reward information being associated with individuals' differences in motivation (Chung and Barch, 2016)."
  83. ↑ Littman, Ph.D., Ellen (February 2017). «Never Enough? Why ADHD Brains Crave Stimulation». ADDditude Magazine. New Hope Media LLC. Consultado el 27 de mayo de 2021. 
  84. ↑ Chandler DJ, Waterhouse BD, Gao WJ (May 2014). «New perspectives on catecholaminergic regulation of executive circuits: evidence for independent modulation of prefrontal functions by midbrain dopaminergic and noradrenergic neurons». Frontiers in Neural Circuits 8: 53. PMC 4033238. PMID 24904299. doi:10.3389/fncir.2014.00053. 
  85. ↑ Blum, Kenneth; Chen, Amanda Lih-Chuan; Braverman, Eric R; Comings, David E; Chen, Thomas JH; Arcuri, Vanessa; Blum, Seth H; Downs, Bernard W et al. (October 2008). «Attention-deficit-hyperactivity disorder and reward deficiency syndrome». Neuropsychiatric Disease and Treatment 4 (5): 893-918. ISSN 1176-6328. PMC 2626918. PMID 19183781. doi:10.2147/ndt.s2627. 
  86. ↑ Wise RA (1996). «Addictive drugs and brain stimulation reward». Annu. Rev. Neurosci. 19: 319-340. PMID 8833446. doi:10.1146/annurev.ne.19.030196.001535. 
  87. ↑ a b «human nervous system | Description, Development, Anatomy, & Function». Encyclopedia Britannica. 23 January 2024. 
  88. ↑ a b James Olds and Peter Milner (Dec 1954). «Positive reinforcement produced by electrical stimulation of the septal area and other regions of rat brain». Journal of Comparative and Physiological Psychology 47 (6): 419—427. PMID 13233369. doi:10.1037/h0058775. Archivado desde el original el 5 February 2012. Consultado el 26 April 2011. 
  89. ↑ Kringelbach, Morten L.; Berridge, Kent C. (25 June 2010). «The Functional Neuroanatomy of Pleasure and Happiness». Discovery Medicine 9 (49): 579-587. PMC 3008353. PMID 20587348. 
  90. ↑ Ivan Petrovich Pavlov; G. V. Anrep (2003). Conditioned Reflexes. Courier Corporation. pp. 1-. ISBN 978-0-486-43093-5. 
  91. ↑ Han W, Tellez LA, Perkins MH, Perez IO, Qu T, Ferreira J (2018). «A Neural Circuit for Gut-Induced Reward.». Cell 175 (3): 665-678.e23. PMC 6195474. PMID 30245012. doi:10.1016/j.cell.2018.08.049. 
  92. ↑ a b Berridge, Kent C.; Kringelbach, Morten L. (August 2008). «Affective neuroscience of pleasure: reward in humans and animals». Psychopharmacology 199 (3): 457-480. PMC 3004012. PMID 18311558. doi:10.1007/s00213-008-1099-6. 
  93. ↑ a b Ferreri L, Mas-Herrero E, Zatorre RJ, Ripollés P, Gomez-Andres A, Alicart H, Olivé G, Marco-Pallarés J, Antonijoan RM, Valle M, Riba J, Rodriguez-Fornells A (January 2019). «Dopamine modulates the reward experiences elicited by music». Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 116 (9): 3793-3798. Bibcode:2019PNAS..116.3793F. PMC 6397525. PMID 30670642. doi:10.1073/pnas.1811878116. «Listening to pleasurable music is often accompanied by measurable bodily reactions such as goose bumps or shivers down the spine, commonly called 'chills' or 'frissons.' ... Overall, our results straightforwardly revealed that pharmacological interventions bidirectionally modulated the reward responses elicited by music. In particular, we found that risperidone impaired participants' ability to experience musical pleasure, whereas levodopa enhanced it. ... Here, in contrast, studying responses to abstract rewards in human subjects, we show that manipulation of dopaminergic transmission affects both the pleasure (i.e., amount of time reporting chills and emotional arousal measured by EDA) and the motivational components of musical reward (money willing to spend). These findings suggest that dopaminergic signaling is a sine qua non condition not only for motivational responses, as has been shown with primary and secondary rewards, but also for hedonic reactions to music. This result supports recent findings showing that dopamine also mediates the perceived pleasantness attained by other types of abstract rewards and challenges previous findings in animal models on primary rewards, such as food.» 
  94. ↑ a b Goupil L, Aucouturier JJ (February 2019). «Musical pleasure and musical emotions». Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 116 (9): 3364-3366. Bibcode:2019PNAS..116.3364G. PMC 6397567. PMID 30770455. doi:10.1073/pnas.1900369116. «In a pharmacological study published in PNAS, Ferreri et al. (1) present evidence that enhancing or inhibiting dopamine signaling using levodopa or risperidone modulates the pleasure experienced while listening to music. ... In a final salvo to establish not only the correlational but also the causal implication of dopamine in musical pleasure, the authors have turned to directly manipulating dopaminergic signaling in the striatum, first by applying excitatory and inhibitory transcranial magnetic stimulation over their participants’ left dorsolateral prefrontal cortex, a region known to modulate striatal function (5), and finally, in the current study, by administrating pharmaceutical agents able to alter dopamine synaptic availability (1), both of which influenced perceived pleasure, physiological measures of arousal, and the monetary value assigned to music in the predicted direction. ... While the question of the musical expression of emotion has a long history of investigation, including in PNAS (6), and the 1990s psychophysiological strand of research had already established that musical pleasure could activate the autonomic nervous system (7), the authors’ demonstration of the implication of the reward system in musical emotions was taken as inaugural proof that these were veridical emotions whose study has full legitimacy to inform the neurobiology of our everyday cognitive, social, and affective functions (8). Incidentally, this line of work, culminating in the article by Ferreri et al. (1), has plausibly done more to attract research funding for the field of music sciences than any other in this community. The evidence of Ferreri et al. (1) provides the latest support for a compelling neurobiological model in which musical pleasure arises from the interaction of ancient reward/valuation systems (striatal–limbic–paralimbic) with more phylogenetically advanced perception/predictions systems (temporofrontal).» 

Bibliografía

editar
  • Young, Jared W.; Anticevic, Alan; Barch, Deanna M. (2018). «Cognitive and Motivational Neuroscience of Psychotic Disorders». En Charney, Dennis S.; Sklar, Pamela, eds. Charney & Nestler's Neurobiology of Mental Illness (5th edición). New York: Oxford University Press. ISBN 9780190681425. 

Enlaces externos

editar
  • Recompensa en Scholarpedia
  • Señales de recompensa en Scholarpedia
  •   Datos: Q670713
  •   Multimedia: Reward system / Q670713

Al usar esta plataforma, usted acepta el Términos de Uso ©2020 Knowpia