Aunque nació en Harrisburg, cuando tenía tres años la familia se trasladó a Nueva York, y cuando tenía once a Miami (Florida). Mientras estudiaba en la Universidad de Chicago se fue a vivir a Kobe (Japón) durante dos años, donde trabajó como fotógrafa y dando clases de inglés;^[4]​ posteriormente regresó a Nueva York, donde siguió trabajando de fotógrafa para la revista Time, antes de volver a la Universidad de Chicago para licenciarse en Literatura Inglesa y Japonesa.^[5]​ Finalmente, estudió en la Universidad de Columbia^[6]​ para conseguir un Master en Cine.

Durante sus estudios de cine rodó el cortometraje The Last Good Breath, que llegó a proyectarse en el Festival Internacional de Cine de Locarno.^[7]​ En aquella época leyó un artículo^[8]​ sobre la historia de Brandon Teena, un adolescente transgénero de Lincoln (Nebraska) que fue violado y asesinado. Dejando el proyecto de su tesis de banda, Peirce fue a Falls City (Nebraska) a entrevistar a las personas que se relacionaron con Teena y asistir al juicio. Fruto de aquella investigación salió un cortometraje, que resultó nominado al Premio Princess Grace y que le hizo obtener a Peirce una beca Astrea Production.^[6]​

Cuando la productora cinematográfica Christine Vachon vio el corto, ambas comenzaron a trabajar en la versión larga de la historia, preparando la película Boys Do not Cry. Peirce consiguió una beca de la New York Foundation for the Arts,^[9]​ y con la ayuda del Filmmakers, Writers and Producers Labs del Instituto de Sundance pudo completar la película en 1999.

Esta se convirtió en una de las más aclamadas del año, e inauguró los festivales de cine de Venecia, Toronto y Nueva York, consiguiendo varios galardones, entre los que destaca el Oscar y el Globo de Oro a la mejor actriz que se llevó su protagonista, Hilary Swank, mientras que Chloë Sevigny estuvo nominada al Oscar y al Globo de Oro a la mejor actriz secundaria. Peirce ganó el premio al mejor director novel, otorgado por la National Board of Review, y el de mejor nuevo cineasta, concedido por la Boston Society of Film Critics. La película consiguió también el Premio Internacional de la Crítica a la mejor película, tanto en el Festival de Londres como en el de Estocolmo, el premio de la Fundación Satyajit Ray a la mejor película de debut; la crítica de cine de The New York Times Janet Maslin la catalogó como la "mejor película estadounidense",^[10]​ y Roger Ebert, del Chicago Sun-Times la puntuó con cuatro estrellas, su máxima calificación.^[11]​

En 2005, inspirándose en historias reales de soldados estadounidenses, incluida la de su propio hermano, que volvían a casa después de haber luchado en la guerra de Irak, Peirce comenzó a trabajar en Stop-Loss,^[12]​ viajando por el país para entrevistar a soldados sobre sus experiencias.^[13]​ La película se estrenó en 2008; recibió buenas críticas, y Peirce obtuvo los premios de dirección Hamilton Behind the Camera True-Grit y Andrew Sarris.^[14]​

Posteriormente dirigió Carrie, estrenada en 2013, y que es un remake de la cinta de terror homónima, de 1976. La actriz Chloë Grace Moretz es la protagonista y Julianne Moore como madre de ésta.^[3]​