Wawrinka comienza su temporada 2016 como el año anterior en el ATP 250 de Chennai, donde retiene fácilmente su título sin ceder ningún set durante el torneo venciendo al joven croata Borna Ćorić por 6-3, 7-5 en la final.^[1]​ El siguiente torneo que disputó fue el Abierto de Australia siendo el No. 4 del mundo con el objetivo de defender su semifinal. Después de haberse impuesto fácilmente a Dmitri Tursúnov por 7-5 y 6-0 en primera ronda, luego del retiro del ruso, bate a los checos Radek Štěpánek (6-2, 6-3, 6-4) y Lukáš Rosol (6-2, 6-3, 7-6). Pero sin embargo perdió en la ronda de 16 contra Milos Raonic por 4-6, 3-6, 7-5, 6-4, 3-6 después de 3 horas y 44 minutos.^[2]​ También rompió la racha de Wawrinka de 6 cuartos de final consecutivos o mejores apariciones en Torneos de Grand Slam.

Después de caer en los cuartos de final en Marsella, disputa el ATP 500 de Dubái, donde vence en un difícil debut a Sergui Stajovski por 5-7, 6-3 y 7-5,^[3]​ luego vence a Franko Škugor (7-5, 6-1) y Philipp Kohlschreiber (7-5, 6-1) con más facilidad, en las semifinales venció a Nick Kyrgios por 6-4 y 3-0 después de que este se retirara por lesión, y en la final vence al chipriota Marcos Baghdatis en casi dos horas por 6-4 y 7-6^(15-13) en un tie-break muy indeciso.^[4]​ Ganó su segundo título en la temporada sin haber jugado a un gran nivel.

Comienza la gira de cemento por Estados Unidos con el Masters de Indian Wells derrotando a Illya Marchenko y Andrey Kuznetsov en sets corridos. En octavos de final cae frente al No. 18 del mundo, el belga David Goffin por 3-6, 7-5 y 6-7^(5-7). En el Masters de Miami, cae a las primeras de cambio a manos del ruso Andrey Kuznetsov por 6-4, 6-3.

Stan inicia la gira de tierra batida europea, en el Masters de Montecarlo, se deshace de Philipp Kohlschreiber 7-6^(7-2) 7-5 y luego de Gilles Simon por un claro 6-1 y 6-2. Rafael Nadal finaliza con su participación en el principado derrotándolo por 1-6, 4-6 en poco más de una hora en cuartos de final.^[5]​ Disputa el Masters de Madrid y el Masters de Roma, en los que se desempeñó peor que en la temporada pasada, compilando un total de una victoria por dos derrotas. Reaccionó en Ginebra en su natal Suiza, tuvo dos victorias fáciles ante Albert Ramos-Viñolas y Pablo Carreño Busta y luego se clasifica a la final al vencer a Lukáš Rosol en tres sets. Se enfrenta al No. 11 del mundo Marin Čilić, quien regresaba de una lesión y le gana por 6-4 y 7-6^(13-11) en casi dos horas de juego (y el último set con un tiempo de 1 hora y 19 minutos) ganando su 14.º título ATP en singles y el primero en Suiza.^[6]​

Apenas sin descanso, a la semana siguiente le tocaba defender su título en Roland Garros. Vence a Lukáš Rosol en la primera ronda con dificultades pero ganando finalmente por 4-6, 6-1, 3-6, 6-3, 6-4.^[7]​ Luego elimina con más facilidad a Taro Daniel, Jérémy Chardy, Viktor Troicki y Albert Ramos perdiendo un solo set para llegar a semifinales, donde se enfrenta al escocés Andy Murray actual N°2 del mundo, quien lo vence en 4 sets por 6-4, 6-2, 4-6 y 6-2 en 2 horas 38 minutos de juego.^[8]​

Stan inicia la temporada de césped en Queen's como segundo cabeza de serie. Sin embargo, sufrió una derrota sorpresiva por 6-2, 7-6^(7-3) ante el No. 53, Fernando Verdasco en la primera ronda. A punto de iniciarse Wimbledon, Wawrinka contrata al ganador del torneo Richard Krajicek de 1996. Después de un comienzo difícil contra la joven promesa Taylor Fritz lo vence en cuatro sets por 7-6,^(7-4) 6-1, 6-7^(2-7) y 6-2, es derrotado en la segunda ronda por el argentino Juan Martín del Potro por parciales de 6-3, 3-6, 6-7^(2-7) y 3-6.^[9]​

Para la gira de verano de los Estados Unidos, disputó el Masters de Toronto como cabeza de serie No. 2 debido a las numerosas bajas. Primero derrota en dos desempates a Mijaíl Yuzhny en un partido apretado, luego vence a Jack Sock por 7-6,^(7-3) 6-2 y posteriormente domina a Kevin Anderson por 6-1, 6-3. En semifinales pierde ante el japonés Kei Nishikori por 6-7,^(6-8) 1-6 en una hora y media tras liderar 5-2 la primera manga.^[10]​ Unos días más tarde, renuncia a los Juegos Olímpicos de Río de Janeiro 2016 debido a una lesión en la espalda,^[11]​ pero esto es una sorpresa, dado su nivel de juego demostrado en Canadá, una vez recuperado de sus molestias en la espalda disputa el Western & Southern Open de Cincinnati, pierde en tercera ronda ante Grigor Dimitrov por doble 6-4.^[12]​

Antes del comienzo del US Open, Wawrinka regresó al Top 3 del Ranking ATP debido a que Roger Federer no pudo defender su título en Cincinnati debido a una lesión. Pasó sus dos primeras rondas silenciosamente sobre Fernando Verdasco y el clasificado 243 del mundo Alessandro Giannessi en tres sets. Luego, en un partido difícil contra Daniel Evans, logra ganar el partido por 4-6, 6-3, 6-7,^(6-8) 7-6^(10-8) y 6-2 luego de cuatro horas salvando un punto de partido en el desempate del cuarto set.^[13]​ En octavos se enfrenta a la sorpresa del torneo Illya Marchenko, luego de dos sets bastante cómodo y sirviendo para el partido 5-4, le quiebran y pierde el tercer set, aun así logra ganar en cuatro mangas por 6-4, 6-1, 6-7^(5-7) y 6-3, clasificándose a los cuartos de final sin enfrentarse a ningún Top 30, además este es su 4.º cuartos de final consecutivo en el US Open. Se enfrenta al 142 del mundo, el argentino Juan Martín del Potro, que lo había derrotado en el último Wimbledon, se toma revancha de lo ocurrido en la catedral en un extenuante partido de más de tres horas ganando por 7-6,^(7-5) 4-6, 6-3 y 6-2 donde Del Potro se quedó sin energía en los dos últimos sets,^[14]​ después en conferencia de prensa Wawrinka llama a este partido: "Como uno de los más difíciles de su carrera, tanto mental como físicamente". Se clasifica para la última plaza del torneo tal como en 2013 y 2015 donde se encuentra con el número 7 del mundo Kei Nishikori, el verdugo de Murray en cuartos, se une a Novak Djokovic para jugar su primera final en Nueva York gracias a su victoria en 4 sets sobre el japonés por 4-6, 7-5, 6-4, 6-2 después de un poco más de tres horas,^[15]​ como anécdota llegó a estar 4-6 y 0-2 abajo en su duelo de semifinales con el japonés, llega al último partido en Flushing Meadows con 10 finales consecutivas ganadas y 100% de efectividad en Grand Slam (En 2 finales).

En la final, venció al número 1 del mundo Novak Djokovic en 4 sets por 6-7^(1-7) 6-4, 7-5 y 6-3 en casi cuatro horas de una gran batalla ganando su tercera final de Grand Slam en tres intentos y su undécima victoria consecutiva en finales.^[16]​^[17]​ Con esta victoria, Wawrinka mejoró su récord a 2-0 en finales de Grand Slam contra Djokovic y 3-0 en finales de todos los Grand Slam, y se mantuvo como el único jugador en derrotar a Djokovic en las últimas 12 finales jugadas en Grand Slam del serbio que datan desde Wimbledon 2014 hasta la fecha. Al igual que la victoria de Stanimal en Roland Garros 2015 le negó a Djokovic completar el Grand Slam de carrera, su victoria en este torneo le negó a Djokovic tres títulos de Grand Slam en años sucesivos (2015 y 2016). También se debe destacar que Wawrinka derrotó al jugador No. 1 del mundo en la final de sus tres títulos de Grand Slam. La final del US Open 2016 fue aún más impresionante ya que fue la única vez en 2016 que Djokovic ganó el primer set pero perdió el partido (53-1) y en Nueva York tenía un récord de 52-0 tras ganar el primer set.

Ahora con 31 años, Wawrinka ingresa al círculo cerrado de pocos jugadores que han ganado tres de los cuatro torneos de Grand Slam, con posibles objetivos futuros, ganar Wimbledon y completar el Grand Slam de carrera y el número uno mundial.^[18]​

Una semana más tarde, juega en San Petersburgo donde llega a la final sin perder un solo set al apalear a Lukáš Rosol, Viktor Troicki y Roberto Bautista. Tras haber ganado sus 11 finales anteriores, pierde ante Alexander Zverev por 2-6, 6-3 y 5-7, de sólo 19 años, quien pone fin a la racha de victorias consecutivas en finales del suizo y gana su primer título.^[19]​ En el Masters de Shanghái es eliminado en tercera ronda a manos del francés Gilles Simon por doble 6-4.

Para la temporada indoor (bajo techo), tiene bajos resultados, perdiendo en los cuartos de final en casa en el Torneo de Basilea ante Mischa Zverev por 2-6, 7-5 y 1-6 después de dos primeras rondas muy difíciles de más de dos horas. Luego, en París-Bercy pierde de entrada ante el clasificado alemán Jan-Lennard Struff por 6-3, 6-7^(6-8) y 6-7^(1-7).

Finalmente, en el ATP World Tour Finals, queda situado en el Grupo John McEnroe con el número 1 Andy Murray, el No. 5 Kei Nishikori y el No. 7 Marin Čilić. Fue derrotado contundentemente por 2-6, 3-6 por el japonés en su primer partido, luego gana su segundo partido sobre Čilić por doble 7-6 en 1 hora y 53 minutos, en el partido por la clasificación. Perdió en sets corridos por 4-6 y 2-6 en solo 1 hora y 26 minutos a pesar de haber realizado un buen primer set de mucha intensidad ante Murray,^[20]​ debido a que Milos Raonic llegó a semifinales, superó a Wawrinka como número 3 mundial al final del torneo. Por lo que termina la temporada como No. 4 por tercer año consecutivo como en 2014 y 2015.^[21]​

A continuación se muestran los torneos que disputó Stan Wawrinka durante el 2016:

A continuación se muestra la relación de torneos en la rama de dobles durante el 2016:

Ordenado por el número de victorias y alfabéticamente.