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Artículo principal: Copa Sudamericana 2021

En los Cuartos de final de la Copa Sudamericana 2021 participaron ocho equipos. Estas llaves se jugaron bajo la modalidad de eliminación directa en partidos de ida y vuelta. Quien obtuvo más goles a lo largo de los dos encuentros clasificó a las Semifinales. En caso de empate en el total de goles, se aplicó la regla del gol de visitante y si todavía persistía el empate se realizaba una tanda de penales, sin prórroga previa.^[1]

Participantes


Rosario Central	Athletico Paranaense	Bragantino	Santos	Liga de Quito	Libertad	Sporting Cristal	Peñarol
Eliminado	Clasificado	Clasificado	Eliminado	Eliminado	Clasificado	Eliminado	Clasificado

Llaves

	3:1 1:0 (4:1)			1:0 4:2 (4:3)			4:3 1:0 (5:3)			1:2 1:0 (2:2)
Peñarol	3:1 1:0 (4:1)	Sporting Cristal	Athletico Paranaense	1:0 4:2 (4:3)	Liga de Quito	Bragantino	4:3 1:0 (5:3)	Rosario Central	Libertad (v.)	1:2 1:0 (2:2)	Santos

Partidos

Peñarol - Sporting Cristal

11 de agosto de 2021, 17:15 (UTC-5)	Sporting Cristal	1:3 (0:2)	Peñarol	Estadio Nacional, Lima
	Merlo 90'	Reporte	Álvarez 8' Torres 19' Gargano 90+5'	Asistencia: 0^{[n. 1]} espectadores Árbitro: Wilton Sampaio VAR: Rafael Traci

Uniformes
Sporting Cristal	Peñarol

18 de agosto de 2021, 19:15 (UTC-3)	Peñarol	1:0 (1:0)	Sporting Cristal	Estadio Campeón del Siglo, Montevideo
	Trindade 40'	Reporte		Asistencia: 5000 espectadores Árbitro: Facundo Tello VAR: Juan Soto

Uniformes
Peñarol	Sporting Cristal

Athletico Paranaense - Liga de Quito

12 de agosto de 2021, 17:15 (UTC-5)	Liga de Quito	1:0 (0:0)	Athletico Paranaense	Estadio Rodrigo Paz Delgado, Quito
	Reasco 87'	Reporte		Asistencia: 0^{[n. 1]} espectadores Árbitro: Andrés Matonte VAR: Esteban Ostojich

Uniformes
Liga de Quito	Athletico Paranaense

19 de agosto de 2021, 19:15 (UTC-3)	Athletico Paranaense	4:2 (2:2)	Liga de Quito	Arena da Baixada, Curitiba
	Christian 26', 29' Bissoli 62', 69' (pen.)	Reporte	Amarilla 11' Julio 43'	Asistencia: 0^{[n. 1]} espectadores Árbitro: Eber Aquino VAR: Mario Díaz de Vivar

Uniformes
Athletico Paranaense	Liga de Quito

Bragantino - Rosario Central

10 de agosto de 2021, 19:15 (UTC-3)	Rosario Central	3:4 (1:3)	Bragantino	Estadio Gigante de Arroyito, Rosario
	Ruben 23', 55' Caraglio 62'	Reporte	Bruno Praxedes 16' Artur 20' (pen.), 43', 73'	Asistencia: 0^{[n. 1]} espectadores Árbitro: Diego Haro VAR: Cristián Garay

Uniformes
Rosario Central	Bragantino

17 de agosto de 2021, 19:15 (UTC-3)	Bragantino	1:0 (0:0)	Rosario Central	Estadio Nabi Abi Chedid, Bragança Paulista
	Artur 90+4'	Reporte		Asistencia: 0^{[n. 1]} espectadores Árbitro: Christian Ferreyra VAR: Leodán González

Uniformes
Bragantino	Rosario Central

Libertad - Santos

12 de agosto de 2021, 21:30 (UTC-3)	Santos	2:1 (1:0)	Libertad	Estadio Vila Belmiro, Santos
	Sánchez 43' (pen.) Barboza 90+3' (a.g.)	Reporte	Bocanegra 59'	Asistencia: 0^{[n. 1]} espectadores Árbitro: Leodán González VAR: Víctor Carrillo

Uniformes
Santos	Libertad

19 de agosto de 2021, 20:30 (UTC-4)	Libertad	1:0 (1:0)	Santos	Estadio Defensores del Chaco, Asunción
	Ferreira 14'	Reporte		Asistencia: 2000 espectadores Árbitro: Alexis Herrera VAR: Diego Haro