En la Fase 1 o primera fase de la Copa Conmebol Sudamericana 2021 participaron 32 equipos. Estas llaves se jugaron bajo la modalidad de eliminación directa en partidos de ida y vuelta. Quien obtuvo más goles a lo largo de los dos encuentros clasificó a la fase de grupos. En caso de empate en el total de goles, se aplicó la regla del gol de visitante, y de mantenerse la igualdad se realizó una tanda de penales, sin prórroga previa.

Para esta edición la Conmebol cambió el formato del torneo, se eliminó la segunda fase, se añadió una fase de grupos y la primera fase la disputarán equipos de ocho asociaciones nacionales (a excepción de Argentina y Brasil) con cruces entre equipos de un mismo país. El sorteo de esta fase se realizó en Luque, Paraguay, el 5 de febrero de 2021.