Karki nació el 7 de junio de 1952 en una familia de Shankarpur, Nepal, el primer hijo de siete.^[6]​^[7]​

Karki asistió a la Universidad Tribhuvan, donde obtuvo una Licenciatura en Artes en el Mahendra Morang College en 1972. Posteriormente, estudió Ciencias Políticas en la India y, en 1975, obtuvo una Maestría en Ciencias Políticas en la Universidad Hindú de Benarés. Regresó a la Universidad Tribhuvan para estudiar Derecho, graduándose en 1978.^[5]​^[6]​^[8]​

En 1985, Karki trabajaba como profesora asistente en el Campus Múltiple Mahendra, Dharan.^[6]​ Participó en el Movimiento Popular de 1990 para derrocar el régimen panchayat. Durante este tiempo, estuvo encarcelada en la cárcel de Biratnagar; posteriormente escribió la novela Kara, inspirada en sus experiencias.^[9]​ En 2008, se convirtió en abogada principal del Colegio de Abogados de Nepal.^[6]​^[5]​

Karki fue nombrada jueza ad hoc en la Corte Suprema en enero de 2009. Su puesto se hizo permanente al año siguiente.^[5]​^[6]​

Tras las protestas de la generación Z, la dimisión del primer ministro Khadga Prasad Oli dio lugar a la demanda de un gobierno interino. Tras consultas en la red social Discord, Sushila Karki fue designada primera ministra interina designada, convirtiéndose en la primera mujer en la historia de Nepal en ocupar el cargo.^[10]​^[11]​ A petición suya, el presidente Ram Chandra Paudel disolvió el Parlamento nepalí. El 12 de septiembre de 2025, juró el cargo de primera ministra interina, de conformidad con el artículo 61 de la Constitución de Nepal.^[12]​^[13]​^[14]​^[15]​^[16]​

Se casó con Durga Prasad Subedi, miembro y líder del ala juvenil del Congreso Nepalés.^[17]​^[18]​^[19]​^[20]​ Se conocieron mientras estudiaban en la Universidad Hindú de Benarés,^[21]​ y él fue su tutor.^[19]​ Tienen al menos un hijo.^[18]​

Además del nepalí, Karki habla algo de hindi e inglés.^[5]​