En 1570 los españoles fundaron el poblado de Yojoa, que se extendía desde Morazán hasta Santa Bárbara. En 1808, Yojoa se perdió por la peste de la fiebre amarilla y el cólera, que mató a la mayoría de sus pobladores. Sus sobrevivientes emigraron a los zonas vecinas.

Por tradición oral, se cree que a una de esas zonas llegó el general Francisco Herrera un 3 de mayo de 1832, día de la Santa Cruz, para instalar una hacienda de ganado vacuno. La zona, que se conocería como Santa Cruz de Yojoa, se convirtió en caserío cuando los primeros trabajadores llegaron de Comayagua para trabajar en esa hacienda.

En 1844, los pobladores de Santa Cruz de Yojoa construyeron una ermita. Para 1864, Santa Cruz de Yojoa era una comisaría del pueblo de Yojoa. Ese año se le dio la categoría de municipio, perteneciendo a Santa Bárbara.

En 1867 el municipio fue elevado a cabecera de círculo y seguidamente se creó un distrito que por un tiempo abarcó a Santa Cruz de Yojoa y los municipios de Potrerillos, San Antonio de Cortés y San Francisco de Yojoa. Finalmente, en 1881 fue extinguido el municipio de Yojoa, quedando como aldea de Santa Cruz de Yojoa.

El municipio está al extremo sur del departamento. Lo atraviesan los ríos Blanco, Yuré, El Zapote, Gualale y El Potrero. Está junto al Lago de Yojoa y el embalse de la Central hidroeléctrica Francisco Morazán. Tiene las quebrada Las Cañas, La Puerta y Torres, y los cerros El Duende, El Volcán, Leones, Picacho, Pelón, Redondo.

Según una estimación a julio de 2023, había 97,848 personas en el municipio:^[1]​

• 50.9 % mujeres y 49.1 % hombres,
• 59.9 % en el área rural y 40.1 % en la urbana.

En el censo de 2013 había 752 personas (0.9 %) indígenas. Además:

• 66.7 % (55,227 personas) eran de la misma municipalidad,
• 32.8 % (27,177) de otras municipalidades de Honduras, y
• 0.5 % (357) de otro país.

Según el Programa de las Naciones Unidas para el Desarrollo, la esperanza de vida es de 74.5 años. Según una estimación a 2022 basada en el censo de 2013, la tasa de analfabetismo en el municipio era de 13.5 %: 13.4 % en hombres y 13.5 % en mujeres.

Su economía se divide en: 45 % agricultura, ganadería, silvicultura y pesca, 15 % indústrias manufactureras, 12 % comercio al por mayor y al por menor, reparación de vehículos, 7.3 % construcción, 3.8 % transporte y almacenamiento, y 17 % otras actividades.

Los cultivos básicos son maíz, frijoles, yuca, la cebolla, tomate, repollo, chile dulce, sandía y tabaco. Y se cultiva permanentemente el café, cacao, caña de azúcar, naranja, toronja, limón, coco, aguacate, mango, achiote, pimienta negra, banano, plátano y piña. En el municipio se da el ganado bovino, equino, porcino y avícola.

En el departamento de encuentra el Lago de Yojoa, la Central Hidroeléctrica Francisco Morazán, también llamada "El Cajón", el zoológico Joya Grande y el parque arqueológico Los Naranjos. Su feria patronal es el 3 de mayo, día de la Santa Cruz.

A lo largo de los años se han realizado clasificaciones de los municipios según diferentes criterios. A continuación se presentan las mismas, resaltando la categoría obtenida por Santa Cruz de Yojoa:

• Según las necesidades institucionales de las alcaldías (Comisión de Modernización del Estado de la Presidencia de la República, 1992):

A: Administración Altamente Especializadas

B: Administración Organizada

C: Administración Medianamente Organizada

D: Administración Simple

• Según las diferencias estructurales y territoriales (Secretaría de Gobernación y Justicia (SGJ), 1999)

A: Mayor Capacidad

B: Intermedios

C: Pobres

D: Muy Pobres

• Según su Índice de Desarrollo Municipal^{[n 1]}​ (SGJ, 2007)

A: Avanzadas —obtenido: 60.48

B: Avance Intermedio

C: Poco Avance

D: Sin Avance

• Según su desempeño (Secretaría de Gobernación, Justicia y Desentralización (SGJD), 2014)

A: Alto Desempeño

B: Desempeño Satisfactorio —obtenido: 78.64

C: Bajo Desempeño

D: Desempeño Crítico

• Según su Índice de Desarrollo Municipal (SGJD, 2020)

A: Desarrollada (60.1-100) —obtenido: 76.6

B: En Desarrollo (44.1-60)

C: En Crecimiento (24.1-44)

D: Crecimiento Lento (1-24)

Aldeas: 48 (2013) Caseríos: 309 (2013)

Cuenta con un clima muy lluvioso y barlovento (semi estacional), siendo sus meses más lluviosos junio y septiembre, y los meses más secos marzo y abril. La temperatura promedio anual es de 20 a 25 °C. Su precipitación anual es de 2000 a 2600 mm.

Cuenta con árboles madereros como el Granadillo, el Hormigo, Cortés, Ceiba, Sauce, Zapote, Tuna, San Juan, Caoba, Cedro, Nogal, Guanacaste, Laurel y Santa María. Tiene los siguientes tipos de bosques:

• Secos: En la parte baja del municipio.
• Semi húmedo tropical: En la altura media, aledaños al Lago de Yojoa.
• Nublado: Escaso en la parte sur del municipio, colindante al área protegida Cerro Azul Meámbar.
• Humedales: En la rivera del Lago de Yojoa y en la parte norte.
• Pinares: En su mayor parte en la región nororiental y en la zona de influencia del Lago de Yojoa.

Algunas especies de fauna incluyen:

• Aves: pato musco, gavilán negro, garcita blanca.
• Reptiles: cocodrilos y tortugas.
• Acuáticos: el dormilón, guapote, bagre, carpa, machaca y la tilapia, introducida en 1964 dentro de la cuenca del Lago de Yojoa.

• Municipio de Santa Cruz de Yojoa en Red Honduras. Consultado el 29 de agosto de 2025.
• Perfil Municipal de Santa Cruz de Yojoa, Cortés en la página de la Secretaría de Gobernación, Justicia y Descentralización.
• Perfil Sociodemográfico de Santa Cruz de Yojoa, Cortés (2022) en la página del Observatorio Universitario de Economia y Emprendimiento de la Universidad Nacional Autónoma de Honduras.
• 0510 Santa Cruz de Yojoa en Honduras en sus Manos.

• Santa Cruz de Yojoa en Municipios de Honduras.
• 0510 Santa Cruz de Yojoa (2 de abril de 2025) en el Sistema Nacional de Información Territorial.
• Santa Cruz de Yojoa en xplorhonduras.