En 1650, se estimó que la población del Nuevo Reino de Granada (incluida la Provincia de Popayán) era de alrededor de 750.000, con los indios que sumaban 600.000 personas, o el 80% de los habitantes.^[1]​ Esto es mucho más bajo que la población precolombina, que se estimó en 6.000.000 de personas.^[2]​

Durante el tiempo que el territorio del Nuevo Reino de Granada fue constituido como distrito de una Real Audiencia, estuvo gobernado por un presidente y hacía parte del Virreinato del Perú pero en la práctica se dependía directamente con el Consejo de Indias y de la península.

Para asuntos eclesiásticos y por influencia de la Compañía de Jesús desde 1604,^[3]​ llegó a ser un distrito fusionado con el de la Provincia de Quito bajo el nombre de "Provincia Jesuítica del Nuevo Reino y Quito" (como escisión de la Provincia Jesuítica del Perú),^[4]​ aunque separado Quito de Nueva Granada en 1607 (retornando al Perú),^[5]​ fueron vueltos a unir ocasionalmente, hasta que se separó definitivamente Quito de Nueva Granada en 1695.^[6]​

Los territorios jurisdiccionales de las Audiencias de Santafé y de Quito, y parte de lo que más adelante fue la Capitanía General de Venezuela se constituyeron como un virreinato por el rey Felipe V entre 1717 y 1724. La capital del virreinato fue establecida en Santafé de Bogotá. El virreinato se disolvió temporalmente, por razones económicas, entre 1724 y 1740, cuando se reinstauró nuevamente.

En 1514 fue la primera vez que España se asentó permanentemente en el área. Con Santa Marta (1525) y Cartagena de Indias (1533), se estableció el control español de la costa, y comenzó la expansión territorial hacia el interior. El conquistador Gonzalo Jiménez de Quesada colonizó una vasta área en la región siguiendo el cauce del río Magdalena en el interior de los Andes en Colombia, derrotando a la poderosa Confederación muisca, fundando Santafé de Bogotá en 1538, y nombrando la región como Nuevo Reino de Granada, en homenaje al Reino de Granada, su tierra natal en España.

Para establecer un gobierno civil en la Nueva Granada, se creó una real audiencia en Santafé de Bogotá en 1548-1549, un cuerpo que combinaba la autoridad ejecutiva y judicial, hasta cuando se estableció una presidencia o gobernación en 1564, asumiendo los poderes ejecutivos. En este punto, la Nueva Granada fue considerada una capitanía general del Virreinato del Perú. La jurisdicción de la Real Audiencia se extendió con el tiempo sobre las provincias circuncidantes que se iban constituyendo alrededor del territorio correspondiente a la Nueva Granada.

Desde 1587 hasta 1614, los franciscanos –comisionados a la evangelización de la zona– crearon en Nueva Granada una Comisaría General, órgano superior de coordinación de las custodias y misiones de los mismos en América.^[7]​

En 1717, Santafé se constituyó en la capital del Virreinato de Nueva Granada , que aunque suspendido en 1724 por problemas financieros, fue reinstaurado en 1739 y continuó hasta la pérdida del poder español sobre los territorios en 1819.

El 27 de enero de 1812 se creó el tercer Consejo de Regencia durante la marcha de Fernando VII a Bayona, presidido por el neogranadino Joaquín Mosquera y Figueroa. En este periodo, coincidente con la Guerra de Independencia española, se formaron las Cortes de Cádiz, que acabaron redactando la Constitución española de 1812. Su mandato concluyó el 8 de marzo de 1813.

El Nuevo Reino fue organizado en varios Gobiernos y Provincias:

• Pedro Borges, Las Órdenes religiosas, en Historia de la Iglesia en Hispanoamérica y Filipinas, I, a cargo de P. Borges, BAC, Madrid 1992, ISBN 84-7914-054-2
• Fisher, John R., Allan J. Keuthe, Anthony McFarlane, eds. Reform and Insurrection in Bourbon New Granada and Peru. Baton Rouge, Louisiana State University Press, 1990. ISBN 9780807116548
• Kuethe, Allan J. Military Reform and Society in New Granada, 1773–1808. Gainsville, University Presses of Florida, 1978. ISBN 9780813005706
• McFarlane, Anthony. Colombia Before Independence: Economy, Society and Politics under Bourbon Rule. Cambridge, Cambridge University Press, 1993. ISBN 9780521416412
• Phelan, John Leddy. The People and the King: The Comunero Revolution in Colombia, 1781. Madison, University of Wisconsin Press, 1978. ISBN 9780299072902

• El vasallo instruido en el estado del Nuevo Reino de Granada y en sus respectivas obligaciones

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