Hubert Humphrey se postuló para la nominación de su partido en las primarias presidenciales de 1960, pero perdió ante John F. Kennedy. Durante esta campaña, Muriel pronunció discursos en su nombre en Wisconsin. Humphrey permaneció en el Senado y el presidente Lyndon B. Johnson lo eligió como su compañero de fórmula para la vicepresidencia en 1964.

Gracias a que Muriel solía hacer campaña junto a su esposo y a su imagen favorable en los medios estadounidenses, la fórmula ganó las elecciones. Posteriormente, Hubert fue Vicepresidente de los Estados Unidos de enero de 1965 a enero de 1969.

Hubert Humphrey falleció de cáncer de vejiga el 13 de enero de 1978 a la edad de 66 años. Muriel fue nominada por el Partido Demócrata-Campesino-Laborista y posteriormente designada para cubrir la vacante en el Senado por el gobernador de Minnesota, Rudy Perpich, quien ejerció su cargo desde el 25 de enero de 1978 hasta el 7 de noviembre de 1978, en el 95.º Congreso. Fue la primera esposa de un exvicepresidente en servir en el Congreso, así como la primera mujer en representar a Minnesota en el Senado de los Estados Unidos, precediendo a las demócratas Amy Klobuchar y Tina Smith.