La serie, que continúa después de los eventos de Megamind vs. the Doom Syndicate (2024), presenta a Megamind defendiendo Metro City con la ayuda de sus amigos, Ol' Chum, Keiko y la recién elegida alcaldesa, Roxanne.

• Keith Ferguson como Megamind (Megamente en Hispanoamérica), un supervillano alienígena humanoide azul convertido en superhéroe con un gran cráneo. Ferguson reemplaza a Will Ferrell de la película original, después de haber interpretado previamente al personaje en los videojuegos relacionados de la película original.
• Laura Post como Roxanne Ritchi, la alcaldesa de Metro City (ex reportera de noticias) que es el interés amoroso de Megamind. Obtiene temporalmente los poderes de Doom Syndicate cuando Machiavillain la controló mentalmente para volverse malvada. Post reemplaza a Tina Fey de la película original.
• Josh Brener como Ol' Chum (Compa en Hispanoamérica) (anteriormente Minion, Servil en Hispanoamérica), un pez alienígena parlante que ha sido el mejor amigo y compañero de Megamind desde la infancia. Cambió su nombre después de un cese y desistimiento de una cadena de comida rápida llamada Mr. Minion's Meatsicles. Brener reemplaza a David Cross de la película original.
• Maya Aoki Tuttle como Keiko Morita, fan infantil de Megamind, influenciadora de las redes sociales y segunda compañera de Megamind.

• Adam Lambert como Machiavillain (Maquiavillano en Hispanoamérica), el antiguo mentor de Megamind.
• Lucie Pohl como Rochelle, una cucaracha parlante que nace accidentalmente gracias al spray de inteligencia de Ol' Chum.
• Brooke Dillman como Carla Magucci/Destruction Worker, una supervillana con temática de construcción. El personaje era uno de los muchos villanos desechados que se planeaba aparecer en la película original de Megamind. Destruction Worker (que originalmente fue diseñado como hombre) se usó en los videojuegos Megamind: Ultimate Showdown y Megamind: Mega Team Unite.

• Todd Haberkorn como Big King Fish (Gran Rey Pez en Hispanoamérica), el líder de Go Fish Gang.
• Eric Murphy como Blue Mackerel (Caballa Azul en Hispanoamérica), miembro de Go Fish Gang.
• Joey Rudman como Red Snapper (Pargo Rojo en Hispanoamérica), miembro de Go Fish Gang.

• Emily Tunon como Lady Doppler (Dama Climática en Hispanoamérica), una supervillana con temática de tormentas que puede manipular el clima. Ella es la excompañera de trabajo de Roxanne llamada Gail. Se muestra tranquila cuando le roban sus poderes.
• Scott Adsit como Pierre Pressure (Pierre Presión en Hispanoamérica), un supervillano con temática de mimo que tiene el poder de la hipnosis y habla con acento francés. Se muestra que habla con acento estadounidense cuando le roban sus poderes.
• Talon Warburton como Lord Nighty-Knight (Caballero Nocturno en Hispanoamérica) (anteriormente Fright Knight, Buena-Noche en Hispanoamérica), un supervillano con temática de caballero que puede manipular las sombras. Se muestra que le tiene miedo a la oscuridad cuando le roban sus poderes.
• Chris Sullivan como Behemoth (Mastodonte en Hispanoamérica), un golem de lava. Se muestra que tiene tamaño humano cuando le roban sus poderes.

• Roger Craig Smith como Jody Smelt, el cobarde ex alcalde de Metro City. Smith reemplaza a Stephen Kearin de la película original.
• Jeanine Mason como Christina Christo, asistente de Roxanne que anteriormente trabajó para Jody Smelt.
• Max Mittelman como Dude Monkey (Buen Mono en Hispanoamérica), un influencer de las redes sociales con temática de monos que intenta superar la popularidad de Megamind en Internet.
• Tony Hale como Mel / Mr. Donut (Sr. Dona en Hispanoamérica), el dueño de un restaurante deteriorado convertido en tienda de donas.
• Jeremy Jordan como Bennett Schlurg-Peterman, maestro de escuela de Keiko y viejo amigo de Roxanne.
• Eric Fogel como Polly 227, un periquito robot que Megamind construyó para Ol' Chum.
• Ross Marquand como Metro Man / Music Man, el ex héroe de Metro City que renunció para comenzar una carrera en la música. Marquand reemplaza a Brad Pitt de la película original.
• Jenny Yokobori como Blanche Morita, la madre de Keiko.
• Haley Joel Osment como Dan Donner / Hu-Mouse, un empleado de Toda Ciudad y científico que obtuvo las características y habilidades de los ratones a partir de un incidente de laboratorio.
• Natalia Del Riego como Terry Sasko / Supercool Power-Kid, un niño proclamado rechazado que es elegido por Machiavillain para tener superpoderes.

• John Lavelle como PAL-3000, un robot inventado por Keiko que Megamind programa para convertirse en su mejor amigo después de que se pone celoso de Benett.

El 11 de febrero de 2022, se anunció que Peacock había encargado una serie animada por computadora a DreamWorks Animation Television que serviría como continuación de la película, originalmente titulada Megamind's Guide to Defending Your City. La serie narra la búsqueda del nuevo héroe para convertirse en un influenciador de las redes sociales y un verdadero superhéroe. Los escritores originales de la película, Alan Schoolcraft y Brent Simons, están contratados como productores ejecutivos y showrunners, y el creador de Celebrity Deathmatch, Eric Fogel, también es productor ejecutivo. JD Ryznar fue coproductor ejecutivo y editor de la historia.^[9]​

El 5 de agosto de 2022, Simons confirmó que la escritura del programa estaba completa y que la producción estaba avanzando.^[10]​ En enero de 2023, se reveló que la serie se estrenaría en 2024.^[11]​ En febrero de 2024, se anunció que la serie, ahora titulada Megamind Rules!, se estrenaría el 1 de marzo de 2024. Keith Ferguson, Laura Post, Josh Brener, Maya Aoki Tuttle, Emily Tunon, Talon Warburton, Scott Adsit, Chris Sullivan, Tony Hale, Jeanine Mason y Adam Lambert fueron anunciados como parte del elenco.^[12]​

Los nuevos episodios del programa comenzaron a transmitirse el 20 de junio de 2024.^[13]​