Luisa fue el séptimo vástago del duque Federico de Sajonia-Hildburghausen y de su esposa, la duquesa Carlota Georgina de Mecklemburgo-Strelitz.^[1]​^[2]​ Una de sus madrinas fue su tía, Luisa de Mecklemburgo-Strelitz, reina consorte de Prusia. Luisa y sus hermanas, Teresa y Carlota, fueron consideradas muy hermosas, y fueron el sujeto del poema de Friedrich Rückert "Mit drei Moosrosen."

En 1809, Luis, príncipe heredero de Baviera, visitó el Castillo de Hildburghausen para elegir a una novia. Luis eligió entre Luisa y Teresa, y finalmente seleccionó a Teresa. Luisa contrajo matrimonio con Guillermo, duque de Nassau, hijo mayor de Federico Guillermo, príncipe de Nassau-Weilburg y su esposa Luisa Isabel, condesa de Sayn-Wittgenstein-Hachenburg, el 24 de junio de 1813 en Weilburg.^[1]​^[2]​ En honor a la ocasión de su matrimonio, la Guardia Civil de Weilburg y Samuel Luja (1735-1818) compusieron la "Cantate am Feste der Heimführung des Erbprinzen Wilhelm von Nassau mit der Prinzessin Louise von Sachsen-Hildburghausen."

Luisa y Guillermo tuvieron ocho hijos:^[1]​

• Augusta Luisa Federica Maximiliana Guillermina (Weilburg, 12 de abril de 1814-ibidem, 3 de octubre de 1814).
• Teresa Guillermina Federica Isabel Carlota (Weilburg, 17 de abril de 1815-Praga, 8 de diciembre de 1871); desposó en Biebrich el 23 de abril de 1837 al duque Pedro Georgievich de Oldemburgo. Su nieto fue el general zarista y gran duque Nicolás Nikolayévich de Rusia el Joven.
• Adolfo de Luxemburgo (24 de julio de 1817-17 de noviembre de 1905); gran duque de Luxemburgo. La presente familia gran ducal de Luxemburgo, que quedó extinta en línea masculina en 1912, desciende de él.
• Guillermo Carlos Enrique Federico (Biebrich, 8 de septiembre de 1819-ib., 22 de abril de 1823).
• Mauricio Guillermo Augusto Carlos Enrique (Biebrich, 21 de noviembre de 1820-Viena, 23 de marzo de 1850), soltero y sin descendencia.
• María Guillermina Luisa Federica Enriqueta (Biebrich, 5 de abril de 1822-ib., 3 de abril de 1824).
• Guillermo Carlos Augusto Federico (Biebrich, 12 de agosto de 1823-ib., 28 de diciembre de 1828).
• María Guillermina Federica Isabel (Biebrich, 29 de enero de 1825-Neuwied, 24 de marzo de 1902), desposó en Biebrich el 20 de junio de 1842 con el príncipe Germán de Wied (Neuwied, 22 de mayo de 1814-ib., 5 de marzo de 1864).^[3]​ Su hija, Isabel, se casó con el rey Carlos I de Rumania.

El matrimonio fue infeliz. El marido de Luisa no solo era autocrático en política, sino también con respecto a su círculo familiar, e intimidaba a su esposa e hijos.

Luisa murió en 1825 poco después del nacimiento de su hija menor, María. Tras su muerte, el marido de Luisa volvió a contraer matrimonio con la hija de su hermana Carlota, la princesa Paulina de Wurtemberg (1810-1856). La Luisenplatz y la Luisenstraße en Wiesbaden son nombradas en su honor.

• Heinrich Ferdinand Schoeppl: Die Herzoge von Sachsen-Altenburg. Bozen 1917, Neudruck Altenburg 1992
• Dr. Rudolf Armin Human: Chronik der Stadt Hildburghausen, Hildburghausen 1886