Poco antes de su muerte en 1143, Juan II Comneno había designado a su cuarto hijo Manuel como su heredero, aunque el tercer hijo, Isaac, aún estaba vivo. En ese momento Isaac conducía el cuerpo de su hermano mayor, el coemperador Alejo Comneno, de regreso a Constantinopla.^[2]​

Manuel tenía el respaldo del poderoso gran doméstico (comandante en jefe del ejército) Juan Axuch, quien tomó el control de la capital antes de que Isaac se enterara de la muerte de su padre y pudiera hacer cualquier reclamo por el trono. Axuch fue fiel a los deseos de Juan II, aunque en un principio se había esforzado por persuadir al moribundo emperador que Isaac era el mejor candidato para sucederle. Aunque algunos de los miembros del clero, el pueblo y los militares, pensaron que era Isaac el mejor candidato para gobernar, tuvieron que resignarse a la ascensión de su hermano menor.^[3]​

Entre 1145 y 1146 Isaac realizó una campaña contra los turcos selyúcidas en Anatolia. Aunque la relación entre los hermanos era tensa, nunca hubo un conflicto abierto e Isaac obtuvo el título de sebastocrátor. Los matrimonios de las hijas de Isaac sirvieron como herramientas útiles en la política exterior de Manuel.

Con su primera esposa, Teodora Camaterina, Isaac tuvo cinco hijos^[4]​:

• Alejo Comneno (fallecido alrededor de 1136)
• Juan Comneno (fallecido alrededor de 1136/1137)
• Irene Comnena, que se casó con un Ducas Kamatero y se convirtió en la madre de Isaac Comneno de Chipre.
• Ana Comnena, que se casó con Constantino Macroducas (fallecida en 1185)
• María Comnena, que se casó en 1156 con Esteban IV de Hungría.

Con su segunda esposa, Irene Sinadena, Isaac tuvo dos hijas:

• Teodora Kalusina Comnena, que fue el amor del emperador Andrónico I Comneno, y se casó en 1158 con Balduino III de Jerusalén.
• Eudoxia Comnena, que se casó en 1179 con Guillermo VIII de Montpellier; abuela de Jaime I el Conquistador.

• K. Varzos, Ē genealogia tōn Komnēnōn (Thessalonica, 1984) vol. 1 pp. 391–398.
• P. Magdalino, The Empire of Manuel I Komnenos 1143-1180, Cambridge University Press, 1993.
• Brand, Charles M., ed. (1976). Deeds of John and Manuel Comnenus, by John Kinnamos. New York: Columbia University Press. ISBN 0-231-04080-6.