Klepfisz nació en el gueto de Varsovia el 17 de abril de 1941,^[2]​ hija de Rose Klepfisz (de soltera Shoshana Perczykow) y Michał Klepfisz, miembro del Partido Laborista Judío (en yidis: Algemayner Yidisher Arbeter-bund). A finales de abril de 1943, cuando acababa de cumplir dos años, su padre fue asesinado el segundo día del Levantamiento del gueto de Varsovia.^[3]​

A principios de 1943, el padre de Klepfisz había sacado a Irena y a su madre del gueto; Irena fue internada en un orfanato católico, mientras que su madre, con documentación falsa, trabajaba como criada para una familia polaca.^[4]​ Tras el levantamiento, su madre la sacó del orfanato y huyó con ella a la campiña polaca, donde sobrevivieron a la Segunda Guerra Mundial escondiéndose y ocultando su identidad judía, ayudadas por campesinos polacos.^[2]​ ^[4]​ Tras la guerra, el resto de la familia se trasladó brevemente a Lodz antes de mudarse a Suecia en 1946. Irena y su madre emigraron a Estados Unidos en 1949.

Klepfisz asistió al City College de Nueva York y estudió con el lingüista yiddish Max Weinreich, fundador del Instituto YIVO de Investigación Judía. Klepfisz se graduó con honores en inglés y yiddish. En 1963, asistió a la Universidad de Chicago para realizar estudios de posgrado en literatura inglesa. Obtuvo su doctorado en inglés en 1970.^[5]​

Irena Klepfisz ha enseñado inglés, yiddish y estudios de la mujer.^[5]​ En 2018, se retiró de su puesto como profesora en Barnard en la ciudad de Nueva York.^[6]​

Aunque Klepfisz es reconocida como estudiosa del yidis, su מאַמע־לשון ( mame-loshn, "lengua materna") era el polaco; de niña también aprendió sueco. Comenzó a aprender yidis en Łódź en la escuela primaria después de la Segunda Guerra Mundial. Aprendió inglés tras emigrar a los Estados Unidos. En The Tribe of Dina: A Jewish Women's Anthology, que coeditó con Melanie Kaye/Kantrowitz, describió la experiencia, hasta los 16 o 17 años, de no tener "ningún idioma en el que estuviera completamente arraigada".^[5]​

Es reconocida por sus traducciones de los poetas yiddish Kadya Molodowsky y Fradl Shtok.^[2]​

Klepfisz ha trabajado como activista en comunidades feministas, lesbianas y judías seculares. Participó activamente en la Nueva Agenda Judía (1980-1992) y fue la última directora ejecutiva.^[7]​ ^[8]​ También fue cofundadora del The Jewish Women's Committee to End the Occupation of the West Bank and Gaza (Comité de Mujeres Judías para Poner Fin a la Ocupación de Cisjordania y Gaza) (JWCEO).^[4]​ Junto con Nancy Bereano, Evelyn T. Beck, Bernice Mennis, Adrienne Rich y Melanie Kaye/Kantrowitz, fue miembro de Di Vilde Chayes (Las Bestias Salvajes), un grupo feminista lésbico judío que examinó y respondió a cuestiones políticas en el Medio Oriente, así como al antisemitismo.^[9]​ ^[10]​

Klepfisz empezó a publicar sus poemas en 1971. Fue editora fundadora de Conditions, una revista feminista que hacía hincapié en los escritos de lesbianas, y también fue coeditora de The Tribe of Dina: A Jewish Women's Anthology (la otra coeditora era Melanie Kaye/Kantrowitz). Ha colaborado en la revista feminista judía Bridges,^[11]​ y escribió la introducción de Found Treasures: Stories by Yiddish Women Writers. En 1985 se publicó una colección de poesía y prosa de Klepfisz bajo el título Different Enclosures.

También es autora de una colección de ensayos, Dreams of an Insomniac: Jewish Feminist Essays, Speeches and Diatribes, publicada por la editorial The Eighth Mountain Press.^[12]​ Es autora de A Few Words in the Mother Tongue: Poems Selected and New prologado por Adrienne Rich), publicado por The Eighth Mountain Press, nominado al Premio Lamda de Poesía en 1990.^[13]​

En el otoño de 2022, Wesleyan University Press publicó Her Birth and Later Years: Poems New and Collected 1971-2021 de Klepfisz,^[14]​ que ganó el Premio Audre Lorde de poesía lésbica de 2023^[15]​ y fue finalista del Premio Nacional del Libro Judío de Poesía de 2022.^[16]​