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Inhibidor de la cinasa Jano

Summary

Los Inhibidores de la cinasa Jano, también conocidos como inhibidores de JAK o jakinibs,[1]​ ] son un tipo de medicamento que funciona mediante la inhibición de la actividad de una o más de las enzimas de la familia de cinasas Jano (JAK1, JAK2, JAK3, Tyk2), interfiriendo así con la vía de señalización JAK-STAT. Estos inhibidores tienen aplicación terapéutica en el tratamiento de cáncer y enfermedades inflamatorias.[2]​[1]​

Tofacitinib

Mecanismo de acción

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Las citoquinas juegan un papel clave en el control del crecimiento celular y la respuesta inmune. Muchas citoquinas funcionan mediante la unión y la activación de los receptores de citocinas del tipo I y del tipo II. Estos receptores, a su vez dependen de la cinasa Jano (JAK) que son de la familia de enzimas para la transducción de señales. Por lo tanto, fármacos que inhiben la actividad de JAK bloquean la señalización de citoquinas.[1]​

Más específicamente, las cinasas Jano fosforilan y activan los receptores de citoquinas. Estos receptores fosforilados a su vez recluta factores de transcripción STAT que modulan la transcripción de genes.

El primer inhibidor de JAK para llegar a los ensayos clínicos fue tofacitinib. El tofacitinib es un inhibidor específico de JAK3 (IC50 = 2 nM) bloqueando así la actividad de la IL-2, IL-4, IL-15 e IL-21. Por lo tanto la diferenciación de células Th2 se bloquea y por lo tanto tofacitinib es eficaz en el tratamiento de enfermedades alérgicas. Tofacitinib en menor medida también inhibe JAK1 (IC50 = 100 nM) y JAK2 (IC50 = 20 nM) que a su vez bloquea IFN-gamma e IL-6 de señalización y por consiguiente de diferenciación celular Th1.[1]​

Ejemplos

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Aprobado

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  • Ruxolitinib contra JAK1 / JAK2 para la psoriasis, la mielofibrosis,[3]​[4]​[5]​ y la artritis reumatoide (esta cita no indica que ruxolitinib es aprobado por la FDA para la artritis reumatoide, las necesidades correctamente citada).[6]​ Aprobado por los FDA en noviembre de 2011 para la mielofibrosis.
  • Tofacitinib (tasocitinib; CP-690,550) contra JAK3 para la psoriasis y la artritis reumatoide.[7]​ FDA de Estados Unidos aprobó en noviembre de 2012 para la artritis reumatoide.
  • Baricitinib (LY3009104, INCB28050) contra JAK1 / JAK2. Aprobado por la AEMPS en marzo de 2017 para el tratamiento de la artritis reumatoide activa moderada grave con respuesta insuficiente a fármacos antirreumáticos sistémicos y en octubre de 2020 para la dermatitis atópica de moderada a grave en adultos candidatos a tratamiento sistémico[8]​[9]​

En Estudios Clínicos

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  • CYT387 contra JAK2 para los trastornos mieloproliferativos.[10]​[11]​
  • Filgotinib (GLPG0634) contra JAK1 para la enfermedad de Crohn y la AR.[12]​
  • GSK2586184 contra JAK1, para la psoriasis y la colitis ulcerosa, pero interrumpió en LES.[13]​
  • Lestaurtinib contra JAK2, para la leucemia mieloide aguda (LMA).[14]​
  • Pacritinib (SB1518) en contra de JAK2 para el linfoma en recaída y malignidades mieloides avanzadas,[15]​ la mielofibrosis idiopática crónica (CIMF).[16]​
  • TG101348 contra JAK2; resultados de fase I para la mielofibrosis se publican.[17]​

Experimental

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  • JSI-124[18]​
  • CHZ868 (para su uso contra los trastornos mieloproliferativos y leucemia mielomonocítica crónica[19]​
  • Tofacitinib contra JAK3 de alopecia universal[20]​
  • Tópica tofacitinib y ruxolitinib para la alopecia[21]​

Referencias

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  1. ↑ a b c d Kontzias A, Kotlyar A, Laurence A, Changelian P, O'Shea JJ (Aug 2012). «Jakinibs: a new class of kinase inhibitors in cancer and autoimmune disease». Current Opinion in Pharmacology 12 (4): 464-70. PMC 3419278. PMID 22819198. doi:10.1016/j.coph.2012.06.008. 
  2. ↑ Pesu M, Laurence A, Kishore N, Zwillich SH, Chan G, O'Shea JJ (Jun 2008). «Therapeutic targeting of Janus kinases». Immunological Reviews 223: 132-42. PMC 2634846. PMID 18613833. doi:10.1111/j.1600-065X.2008.00644.x. 
  3. ↑ Vaddi K, Sarlis NJ, Gupta V (Nov 2012). «Ruxolitinib, an oral JAK1 and JAK2 inhibitor, in myelofibrosis». Expert Opinion on Pharmacotherapy 13 (16): 2397-407. PMID 23051187. doi:10.1517/14656566.2012.732998. 
  4. ↑ «Ruxolitinib (Jakafi) for myelofibrosis». The Medical Letter on Drugs and Therapeutics 54 (1387): 27-8. Apr 2012. PMID 22469651. 
  5. ↑ Ostojic A, Vrhovac R, Verstovsek S (Nov 2011). «Ruxolitinib for the treatment of myelofibrosis». Drugs of Today (Barcelona, Spain : 1998) 47 (11): 817-27. PMID 22146225. doi:10.1358/dot.2011.47.11.1708829. 
  6. ↑ Mesa RA, Yasothan U, Kirkpatrick P (Feb 2012). «Ruxolitinib». Nature Reviews. Drug Discovery 11 (2): 103-4. PMID 22293561. doi:10.1038/nrd3652. 
  7. ↑ Zerbini CA, Lomonte AB (mayo de 2012). «Tofacitinib for the treatment of rheumatoid arthritis». Expert Review of Clinical Immunology 8 (4): 319-31. PMID 22607178. doi:10.1586/eci.12.19. 
  8. ↑ «Europa aprueba baricitinib (Olumiant®) como tratamiento de la dermatitis atópica de moderada a grave en adultos candidatos a terapia sistémica». Consultado el 5 de julio de 2021. 
  9. ↑ «Ficha Técnica Olumiant». Consultado el 10 de enero de 2021. 
  10. ↑ «Safety and Efficacy Study of CYT387 in Primary Myelofibrosis (PMF) or Post-polycythemia Vera (PV) or Post-essential Thrombocythemia (ET)». ClinicalTrials.gov. U.S. National Institutes of Health. 9 de marzo de 2012. 
  11. ↑ Pardanani A, Lasho T, Smith G, Burns CJ, Fantino E, Tefferi A (Aug 2009). «CYT387, a selective JAK1/JAK2 inhibitor: in vitro assessment of kinase selectivity and preclinical studies using cell lines and primary cells from polycythemia vera patients». Leukemia 23 (8): 1441-5. PMID 19295546. doi:10.1038/leu.2009.50. 
  12. ↑ GLPG0634 at clinicaltrials.gov
  13. ↑ GSK2586184 at clinicaltrials.gov
  14. ↑ Shabbir M, Stuart R (Mar 2010). «Lestaurtinib, a multitargeted tyrosine kinase inhibitor: from bench to bedside». Expert Opinion on Investigational Drugs 19 (3): 427-36. PMID 20141349. doi:10.1517/13543781003598862. 
  15. ↑ Hart S, Goh KC, Novotny-Diermayr V, Hu CY, Hentze H, Tan YC, Madan B, Amalini C, Loh YK, Ong LC, William AD, Lee A, Poulsen A, Jayaraman R, Ong KH, Ethirajulu K, Dymock BW, Wood JW (Nov 2011). «SB1518, a novel macrocyclic pyrimidine-based JAK2 inhibitor for the treatment of myeloid and lymphoid malignancies». Leukemia 25 (11): 1751-9. PMID 21691275. doi:10.1038/leu.2011.148. 
  16. ↑ «A Phase 1/2 Study of Oral SB1518 in Subjects With Chronic Idiopathic Myelofibrosis». ClinicalTrials.gov. U.S. National Institutes of Health. 19 de abril de 2012. 
  17. ↑ Pardanani A, Gotlib JR, Jamieson C, Cortes JE, Talpaz M, Stone RM, Silverman MH, Gilliland DG, Shorr J, Tefferi A (Mar 2011). «Safety and efficacy of TG101348, a selective JAK2 inhibitor, in myelofibrosis». Journal of Clinical Oncology 29 (7): 789-96. PMID 21220608. doi:10.1200/JCO.2010.32.8021. Resumen divulgativo – NCI Cancer Bulletin. 
  18. ↑ Blaskovich MA, Sun J, Cantor A, Turkson J, Jove R, Sebti SM (2003). «Discovery of JSI-124 (cucurbitacin I), a selective Janus kinase/signal transducer and activator of transcription 3 signaling pathway inhibitor with potent antitumor activity against human and murine cancer cells in mice». Cancer Res. 63 (6): 1270-9. PMID 12649187. 
  19. ↑ «Copia archivada». Archivado desde el original el 16 de junio de 2016. Consultado el 19 de noviembre de 2015. 
  20. ↑ http://news.yale.edu/2014/06/19/hairless-man-arthritis-drug-spurs-hair-growth-lots-it
  21. ↑ http://advances.sciencemag.org/content/1/9/e1500973.full
  •   Datos: Q17149812

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