Guillermo era hijo de Federico Augusto I de Oldemburgo, y de la princesa Ulrica Federica Guillermina de Hesse-Kassel. Sucedió a su padre como duque de Oldemburgo en 1785.

Debido a una enfermedad mental, Guillermo fue duque sólo de nombre, y su primo Pedro, príncipe-obispo de Lübeck, actuó como regente durante todo su reinado.

En una carta a su cuñada Sofía Albertina de Suecia, describió su condición:

A veces parece distante y peculiar, pero a veces habla con la sabiduría y la sensatez de cualquier persona común, e incluso puede hacer comentarios ingeniosos. Tiene modales educados, pero es completamente infantil; habla de todo, aunque normalmente sin contexto, y sus momentos de sensatez son pasajeros. Era muy amable conmigo y podía obligarlo a hacer cualquier cosa, pero sus cortesanos afirman que puede ser bastante mezquino, sobre todo cuando no consigue lo que quiere. Entre nosotros, querida hermana, yo estaba insatisfecha con sus cortesanos y el príncipe obispo, a quien conocí en Lübeck, tampoco. Si mi hermano hubiera recibido un trato diferente desde el principio, podría haber sido diferente de lo que es ahora. Ahora es demasiado tarde. Lo único que nos queda es hacerle la vida lo más cómoda posible y esperar que esté contento.^[1]​

Pedro Federico Guillermo de Oldemburgo

Por esta enfermedad nunca se casó y por ende nunca tuvo descendencia.

Guillermo se convirtió en Gran Duque en 1815, pero Guillermo nunca usó el tratamiento elevado. De echo no se lo utilizó hasta 1829, y el primero que lo usó fue el hijo de su primo y sucesor, Pedro I.^[2]​

• Esta obra contiene una traducción derivada de «Wilhelm, duke of Oldenburg» de Wikipedia en inglés, publicada por sus editores bajo la Licencia de documentación libre de GNU y la Licencia Creative Commons Atribución-CompartirIgual 4.0 Internacional.