Varios factores contribuyeron al final del período más largo de paz entre los bizantinos y los sasánidas. El Shah Kavad I necesitaba dinero para pagar sus deudas con los hefalitas que lo ayudaron a recuperar el trono en 498. La situación también se vio agravada por los recientes cambios en el curso del río Tigris en la Baja Mesopotamia, que provocaron inundaciones y hambruna. Cuando el emperador bizantino Anastasio I Dicorus (r. 491-518) se negó a ayudarlo, Kavad intentó obtener el dinero por la fuerza.^[1]​^[2]​

Restaurado en el trono, Kavad reclutó a quienes se habían rebelado contra él y en agosto de 502 lanzó una invasión contra el territorio bizantino, capturando rápidamente la ciudad desprevenida de Teodosiópolis, probablemente con ayuda local. La ciudad, en cualquier caso, no tenía guarnición ni estaba fortificada. Kavad rodeó Martirópolis y más tarde la ciudad fortaleza de Amida (ahora Diyarbakır) durante el otoño y el invierno de 502-503. El asedio resultó mucho más difícil de lo que esperaba Kavad y los defensores, sin el apoyo de las tropas, repelieron los ataques persas durante tres meses antes de que finalmente fueran derrotados.^[3]​

El año 503 estuvo marcado por muchas batallas sin resultado decisivo. El oficial Patricio invadió la comarca de Arzanena, saqueando varios fuertes y tomando varios prisioneros. En el mismo año, él e Hipacio, otro oficial bizantino, con un ejército de 40 000 hombres, marcharon hacia Amida, pero no pudieron retomar la fortaleza; mientras los bizantinos rodeaban la ciudad, una fuerza persa que sitio Satala fue repelida por el oficial Areobindo. Mientras tanto, Kavad, al mando de un gran ejército, marchó sobre Osroena y rodeó su capital Edessa. Aunque no pudo tomar Edessa, Kavad pudo derrotar a las tropas bizantinas y enviarlas de regreso a través del Éufrates a Samósata.^[4]​

El año 504 fue un punto de inflexión para los bizantinos; en la primavera, bajo Flavio Céler, los bizantinos invadieron el territorio persa y lograron, además de recuperar muchas ciudades, mucho botín; en el verano, ahora bajo Areobindo, se lanzó una gran incursión en Arzanena en la que se devastó gran parte del territorio alrededor de Amida. Mientras tanto, tras la toma de suministros y la derrota de los refuerzos destinados a Amida, Patricio inició otro asedio a la fortaleza. Aunque nuevamente fueron incapaces de reconquistarla, por una invasión de Armenia por los hunos del Cáucaso, se firmó un armisticio en el invierno. En 505, se verifican nuevas hostilidades, sin embargo, el hecho más significativo de este año fue el rescate de 453 kg de oro pagados por Flavio Céler a los persas para retomar Amida.

Las negociaciones entre las potencias estuvieron marcadas por tal desconfianza que, en 506, los bizantinos, sospechando alguna traición, arrestaron a los funcionarios persas. Cuando fueron liberados, prefirieron quedarse en Nisibis. En noviembre de 506, finalmente se firmó un tratado, pero se sabe poco sobre cuáles fueron los términos. Procopio afirma que la paz duró siete años y es probable que se hiciera algún pago a los persas.

Los generales romanos culparon de sus dificultades en esta guerra a la ausencia de una gran base militar cerca de la frontera, un papel que Nisibis cumplió para los persas (y que, hasta la secesión en 363, cumplió el mismo propósito para el Imperio Romano). Por tanto, en 505, Anastasio ordenó la construcción de la gran ciudad fortificada de Dara. También se renovaron las destartaladas fortificaciones de Edessa, Batna (ahora Suruç) y Amida.

Aunque no se produjeron conflictos a gran escala durante el reinado de Anastasio, las tensiones continuaron, especialmente durante la construcción de Dara. Este proyecto se convertiría en un componente clave en la defensa del Imperio y también en una fuente duradera de controversia con los persas, quienes también afirmaron que la construcción violaba el tratado de 422, por el cual ambos imperios habían acordado no fundar nuevas fortalezas en la zona fronteriza. Anastasio, sin embargo, continuó el trabajo, sobornando a Kavad con dinero. Los persas no pudieron detener la construcción y los muros se completaron en 507-508.