Sus padres fueron Francisco Espejo y Bárbara Camaño y Bermúdez. Los estudios primarios los realizó en Santa Lucía (Edo. Miranda), obteniendo luego el grado de bachiller en artes en la Real y Pontificia Universidad de Caracas en 1775 y el de bachiller en Derecho civil el 30 de abril de 1781 en la misma universidad.^[1]​

Francisco Espejo figura como uno de los fundadores del Colegio de Abogados de Caracas y tesorero de su primera Junta Directiva el 17 de agosto de 1788, siendo posteriormente electo decano de dicho cuerpo colegiado; correspondiéndole como tal presidir la sesión solemne de su instalación definitiva en 1792.^[1]​

Entre 1797 y el 19 de abril de 1810, ejerció diversos cargos públicos: fiscal de la Real Audiencia de Caracas, comisionado para realizar la instrucción en la causa seguida contra la Conspiración de Gual y España; participó en el proceso seguido con en 1798 contra unos franceses revolucionarios en Maracaibo; como fiscal militar le toca actuar en contra de Francisco de Miranda a raíz de su invasión a Coro en 1806; en 1808 siendo fiscal de la Real Audiencia, se opuso al movimiento de los caraqueños que pretendían declarar la autonomía ante la invasión francesa de España; fue relator de la Junta Superior de la Real Hacienda, y el 19 de abril de 1810, tocándole asistir como oidor de la Real Audiencia al acto del Jueves Santo en compañía del capitán general Vicente de Emparan y Orbe, correspondiéndole firmar el acta de destitución de éste y de la constitución del nuevo gobierno republicano.^[2]​

Ese mismo año, actuó como fiscal de la causa seguida contra los implicados en el movimiento contrarrevolucionario de los hermanos González de Linares, denunciado en 1810. A partir de este momento se convirtió en un furibundo defensor de la causa emancipadora, incorporándose a dicho movimiento, con motivo del primer aniversario independentista, recorrió las calles de la ciudad y en la plazoleta de Santa Rosalía explicó al pueblo el significado histórico de la fecha.

Actúa como juez sentenciador de los implicados en la fracasada contrarrevolución llevadas a cabo por isleños; el 25 de noviembre fue comisionado por el Primer Congreso Nacional como gobernador de Barcelona donde redactó su reglamento electoral y el proyecto de Constitución de esa provincia. El 14 de agosto de 1812, por denuncia del marqués de Casa León fue detenido en La Victoria y remitido al castillo de Puerto Cabello donde permaneció hasta abril de 1813, cuando fue trasladado a Valencia y sometido a juicio por causa de infidencia que se le seguía desde el 7 de noviembre de 1812, por proponer la capitulación ante las fuerzas españolas. Sobreseído su caso el 5 de julio de 1813, fue liberado y sus bienes le fueron restituidos.

Tras el triunfo de la Campaña Admirable, Simón Bolívar, que estableció la guerra a muerte, lo nombra gobernador civil de Valencia; ciudad que fue sitiada desde el 28 de marzo de 1814 hasta el 9 de julio del mismo año. Aunque la capitulación fue firmada entre las fuerzas patriotas y las realistas comandadas por José Tomás Boves, el jefe español ordenó el fusilamiento de Francisco Espejo en la plaza mayor de Valencia, el 15 de julio de 1814.^[3]​^[4]​

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