Nacido en Hollywood, California, Murray asistió a la Escuela Secundaria de East Rockaway, Nueva York, donde jugó al fútbol americano. De la escuela secundaria se fue a la Academia Americana de Arte Dramático.

Encarnó a un senador de Estados Unidos en Advise & Consent (1961), una versión cinematográfica de la novela ganadora del premio Pulitzer, que fue dirigida por Otto Preminger y con Murray como tercer actor detrás de Henry Fonda y Charles Laughton.

También coprotagonizó junto a Steve McQueen en la película Baby the Rain Must Fall (1965) e interpretó a Wild Bill Hickok en el western The Plainsman (1966) y al gobernador Breck en Conquest of the Planet of the Apes (1972). Ya en su madurez, participó en la película de Francis Ford Coppola Peggy Sue se casó (1986) y en la comedia erótica de John Derek Los fantasmas no pueden hacerlo (1989), con Bo Derek, Anthony Quinn y Julie Newmar.

Murray tuvo una larga y variada carrera en televisión, incluyendo su papel de Jamal David, en la serie del oeste The Outcasts, que se emitió entre (1968 y 1969) por ABC. Entre sus mejores películas para la televisión figuran el western The Intruders (1970) y A Girl Named Sooner (1975), donde interpreta a un sheriff dispuesto a ayudar a una niña que fue abandonada por su familia.

Una de sus mejores interpretaciones fue la de sargento Jack Leland en Police Story: Confessions of a Lady Cop (1980) dirigida por Lee H. Katzin.

También formó parte de los elencos de Knots Landing (1979-1981) y A Brand New Life (1989-1990)

Como actor invitado pasó por Police Story, Hallmark Hall of Fame, T. J. Hooker y Wings.

Sobre los escenarios intervino en montajes tan destacados como el estreno en Broadway de La rosa tatuada (1951), de Tennessee Williams en 1951.

• Justice (serie de televisión, episodio "Shadow of Guilt") - 1954.
• Bus Stop - 1956.
• The Bachelor Party - 1957.
• A Hatful of Rain - 1957.
• From Hell to Texas, de Henry Hathaway - 1958.
• These Thousand Hills, de Richard Fleischer - 1959.
• Shake Hands with the Devil, de Michael Anderson - 1959.
• One Foot in Hell - 1960.
• The Hoodlum Priest - 1961.
• Advise & Consent - 1962.
• Escape from East Berlin - 1962.
• Here's Hollywood - 1963.
• One Man's Way - 1964.
• Baby the Rain Must Fall - 1965.
• Kid Rodelo - 1966.
• The Plainsman - 1966.
• Sweet Love, Bitter - 1967.
• The Borgia Stick (TV) - 1967.
• The Viking Queen - 1967.
• The Outcasts (serie de televisión) - 1968.
• Childish Things - 1969.
• Daughter of the Mind (TV) - 1969.
• The Intruders (TV) - 1970.
• Happy Birthday, Wanda June - 1971.
• Justin Morgan Had a Horse - 1972.
• Conquest of the Planet of the Apes - 1972.
• Cotter - 1973
• The Girl on the Late, Late Show (TV) - 1974.
• The Sex Symbol (TV) - 1974.
• A Girl Named Sooner (TV) - 1975.
• Deadly Hero - 1976.
• How the West Was Won (miniserie) - 1977.
• Rainbow (TV) - 1979.
• Crisis in Mid-Air (TV) - 1979.
• Knots Landing (serie de televisión) - 1979-1981.
• If Things Were Different (TV) - 1980.
• The Boy Who Drank Too Much (TV) - 1980.
• Police Story: Confessions of a Lady Cop (TV) - 1980.
• Fugitive Family (TV) - 1980.
• Endless Love - 1981.
• Return of the Rebels (TV) - 1981.
• Thursday's Child (TV) - 1981.
• Branagan and Mapes (TV) - 1983.
• I Am the Cheese - 1983.
• Quarterback Princess (TV) - 1983.
• License to Kill (TV) - 1984.
• A Touch of Scandal (TV) - 1984.
• Radioactive Dreams - 1985.
• Something in Common (TV) - 1986.
• T. J. Hooker Blood Sport (TV) - 1986.
• Peggy Sue Got Married - 1986.
• Scorpion - 1986.
• Matlock, serie de televisión, episodio "The Billionaire" - 1987.
• Stillwatch (TV) - 1987.
• The Stepford Children (TV) - 1987.
• Mistress (TV) - 1987.
• Made in Heaven - 1987.
• My Dad Can't Be Crazy... Can He? (TV) - 1989.
• A Brand New Life (serie de televisión) - 1989.
• Ghosts Can't Do It - 1990.
• Sons and Daughters (serie de televisión) - 1991.
• Montan Crossroads (TV) - 1993.
• Wings (serie de televisión) - 1995.
• Hearts Adrift (TV) - 1996.
• Mr. Headmistress (TV) - 1998.
• Island Prey - 2001.
• Elvis Is Alive - 2001.
• The Hard Ride - 2011.
• Twin Peaks - (2017), como Bushnell Mullins.

Premios Óscar

•   Wikimedia Commons alberga una categoría multimedia sobre Don Murray.
• Don Murray en Internet Movie Database (en inglés).