Fue la hija de Ptolomeo VI Filometor y de Cleopatra II y la hermana de Ptolomeo VII Neo Filopator y de Cleopatra Tea. Se casa en 142 a. C. con su tío Ptolomeo VIII Evergetes II, el hermano y segundo esposo de su madre, con el que tiene cinco hijos: Ptolomeo IX Soter II Latiros, Ptolomeo X Alejandro, Trifena, Cleopatra IV y Cleopatra Selene I.

Después de la muerte de su padre, su hermano consiguió el trono de Egipto,^[1]​ y su madre fue la regente. En 132 a. C., en un contexto de guerra civil que le enfrenta a su madre, Cleopatra II, Ptolomeo VIII mató a su hijo Ptolomeo Menfita, de 13 años. Posteriormente, Cleopatra II se reconcilió con Cleopatra III y Ptolomeo VIII reinando conjuntamente hasta la muerte del último en año 116 a. C.

Ptolomeo VIII Evergetes II Fiscon se casó con ella para intentar quitar el poder a Cleopatra II, tras haber asesinado a Ptolomeo VII Filopator. Tras deshacerse de Cleopatra II se casó con Cleopatra III en el 142 a. C., convirtiéndola en reina y compartiendo el poder. Su reinado fue pacífico a partir de entonces, aunque despótico.

Cuando Ptolomeo VIII murió, dejó el trono a Cleopatra y el hijo que ella decidiese. Ella hubiera deseado dejar el trono a su hijo menor Ptolomeo X Alejandro I, pero los alejandrinos le obligaron a traer a Ptolomeo IX Latiros desde Chipre, donde era gobernador, para correinar, convirtiéndose en Ptolomeo IX. Su hijo menor, Ptolomeo Alejandro, fue entonces enviado a Chipre para reemplazar a su hermano como gobernador.

Cleopatra expulsó a Latiros, acusándole de haber intentado asesinarla, y trajo a Alejandro de nuevo a Egipto, convirtiéndose en Ptolomeo X. Sin embargo, se cansó de Alejandro y volvió a traer a Latiros. De nuevo se cansó de Latiros, y Alejandro volvió. Este, harto de las intrigas de su madre, la asesina en el año 101 a. C.

Cleopatra III Evergete llevó al trono, expulsó, casó y divorció a sus hijos: Ptolomeo IX Soter (que reinó de 116 a 107 a. C. y de 89 a 81 a. C.), Ptolomeo X Alejandro (que reinó de 107 a 88 a. C.) y a sus hijas. Desempeñó un importante papel en la corte de Alejandría después de la muerte de su esposo y estuvo en el trono hasta su asesinato, orquestado por su hijo Ptolomeo X en septiembre de 101 a. C.

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