Tras la derrota en Chillopampa, Atahualpa reorganizó sus fuerzas y recibió refuerzos desde Quito.^[7]​ Sus soldados se retiraron de forma escalonada para impedir que el enemigo los destruyera mientras les perseguía, hasta que tomaron posiciones al norte del río Ambato.^[8]​

Los atahualpistas se organizaron entre el río y un monte llamado Mullihambato, que estaba en su retaguardia, al norte. Los cuzqueños estaban en una ancha llanura al sur del río, con las colinas Carihuayrazo y Tungurahua al oeste y este respectivamente. La aldea de Ambato estaba a orillas del río entre ambas fuerzas.^[9]​ Los huascaristas estaban confiados de su victoria y avanzaron hacia Ambato. Secretamente, por la noche, Chalcuchímac movilizaba 5000 soldados por la cordillera occidental y al amanecer ataca por la retaguardia a los cuzqueños. Inmediatamente el grueso del ejército atahualpista vadea el río y atrapa a los huascaristas, que huyen al sur presas del pánico.^[4]​ Atoc, el general Hango y el curaca Ullco Colla fueron capturados, torturados y ejecutados.^[10]​

Atahualpa empezó a reunir más tropas en Quito para seguir la campaña.^[5]​ Busca venganza de los cañaris atacando Tomebamba, pero Huáscar reacciona enviando un nuevo ejército al mando del príncipe Huanca Aunqui (o Auqui).^[11]​ La estratégica ciudad huascarista dominaba el nudo de Tiocajas, controlando los caminos hacia el norte y el sur del imperio.^[1]​ Los huascaristas sufrían una primera derrota en Rumichaca.^[12]​

Atahualpa cruza el río Machángara y se presentó ante sus murallas con 50 batallones o guarangas de un millar de soldados cada uno. El primer choque fue favorable a Aunqui, que fuerza al rebelde a retirarse al monte Mullituro. Durante la noche el cuzqueño intenta flanquear la posición enemiga pero Atahualpa y sus generales deciden atacar al amanecer por sorpresa,^[13]​ a continuación una visión del cronista Miguel Cabello Balboa dice lo siguiente:

La batalla se comenzó por la mañana, y cuando el sol se iba declinando comenzó también a declinar la parte del Cuzco, de que Atoc (el Lobo) era capitan general, cobraron aliento y en breve pusieron por tierra lo mejor y más fuerte del ejercito contrario y con muerte y prisión de muchos, quedaron vencidos y desvaratados los cuzcos, y el general Atoc, y el cacique de los cañarís Ullco-Colla y otros muchos capitanes fueron presos y traídos ante Atahualpa.^[6]​

Los huascaristas huyen hacia Tomebamba.^[13]​ Los cuzqueños intentaron organizar una resistencia en la entrada de la urbe pero fueron vencidos, Aunqui tuvo que cruzar el río Matadero y llegar a Cusibamba para reagrupar a los sobrevivientes.^[14]​

Los atahualpistas saquearon la ciudad,^{[n 2]}​ matando hasta 60 000 personas según las crónicas y castigando duramente a los nobles cuzqueños que encontraba.^[15]​ Tras esto se dirigieron a Tumbes para atacar la isla Puná, leal a Huáscar, con 15 000 hombres en 700 balsas^[16]​ pero serían vencidos y Atahualpa herido en una pierna,^[7]​ perdiendo 4000 efectivos.^[17]​ No eran novedades las batallas navales en esas latitudes.^{[n 3]}​ Huanca Aunqui aprovechó para atacar Tomebamba, saquearla y masacrar a la guarnición para volver rápido a Cusibamba.^[18]​ El curaca de la isla, Tomalá, decidió atacar Tumbes e hizo 600 prisioneros (que seguían en su poder para cuando llegó Francisco Pizarro).^[19]​ Atahualpa conquista las selvas de Quijos, Maspa, Tosta, Cosanga y Yumbos,^[20]​ y se dirige a Cajamarca.^[21]​

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