St. Clair nació en Thurso (Caithness). Se sabe poco de su vida temprana. Los primeros biógrafos estimaron su año de nacimiento en 1734,^[2]​ pero historiadores posteriores descubrieron una fecha de nacimiento del 23 de marzo de 1736, que en el sistema del calendario moderno significa que nació en 1737. Sus padres, desconocidos para los primeros biógrafos, probablemente fueron William Sinclair, comerciante, y Elizabeth Balfour.^[1]​ Según se informa, asistió a la Universidad de Edimburgo antes de ser aprendiz del renombrado médico William Hunter.^[1]​

En 1757, St. Clair compró una comisión en el Regimiento Real Americano del Ejército Británico y llegó a América del Norte con la flota del almirante Edward Boscawen para la guerra franco-india. Sirvió a las órdenes del general Jeffery Amherst durante la captura de Louisbourg (Nueva Escocia) el 26 de julio de 1758. El 17 de abril de 1759, fue ascendido a teniente y asignado al mando del general James Wolfe, bajo quien sirvió en la Batalla de las Llanuras de Abraham que resultó en la captura de ciudad de Quebec.

El 16 de abril de 1762, St. Clair renunció a su comisión y, para 1764, se había establecido en el Ligonier Valley (Pensilvania) donde compró tierras y se dedicó al negocio como operador de molinos de harina y cereales. La fortuna que acumuló pronto lo convirtió en el mayor terrateniente del oeste de Pensilvania.

En 1770, St. Clair ingresó a la política cuando fue elegido juez de los tribunales de sesiones trimestrales y de pleitos comunes. Posteriormente sirvió como miembro del consejo propietario, juez, registrador y secretario del tribunal de huérfanos, y protonotario de los condados de Bedford y Westmoreland.

En 1774, durante la guerra de Lord Dunmore, la colonia de Virginia reclamó ilegalmente el área alrededor del actual Pittsburgh. Se formó rápidamente una milicia para expulsar a los virginianos y St. Clair, en su calidad de magistrado, emitió una orden para el arresto del oficial que lideraba las tropas de Virginia. La disputa fronteriza entre Virginia y Pensilvania no se resolvió hasta 1780, cuando ambas partes acordaron extender la línea Mason-Dixon hacia el oeste desde Maryland hasta 80° 31′ oeste, la actual frontera occidental de Pensilvania.

A mediados de la década de 1770, St. Clair se consideraba más estadounidense que súbdito británico. En enero de 1776, aceptó una comisión en el Ejército Continental como coronel del 3.º Regimiento de Pensilvania. Vio acción por primera vez en los últimos días de la fallida invasión de Quebec, donde participó en la batalla de Trois-Rivières. Fue nombrado general de brigada en agosto de 1776 y George Washington le encomendó ayudar a entrenar y equipar a los nuevos reclutas de Nueva Jersey. Participó en el cruce de George Washington por río Delaware en la noche del 25 al 26 de diciembre de 1776, antes de la batalla de Trenton en la mañana del 26 de diciembre. Muchos biógrafos atribuyen a St. Clair la estrategia que llevó a Washington a capturar Princeton (Nueva Jersey) el 3 de enero de 1777.^[3]​ St. Clair fue ascendido a mayor general en febrero de 1777.

En abril de 1777, St. Clair recibió el mando de Fuerte Ticonderoga. Su guarnición, inferior en número, no pudo resistir a las fuerzas superiores del general británico John Burgoyne en la Campaña de Saratoga; por lo tanto, St. Clair se vio obligado a retirarse en el asedio resultante el 5 de julio de 1777. Evacuó con éxito a sus hombres, pero su decisión de no resistir dañó permanentemente su reputación estelar. En 1778, fue sometido a un consejo de guerra por la pérdida de Ticonderoga.^[4]​ El tribunal lo exoneró y aprobó su regreso al servicio,^[4]​ pero nunca volvió a tener un mando durante la Revolución. Sin embargo, aún vio acción como ayudante de campo de Washington, quien mantuvo una alta opinión de él. St. Clair estuvo en Yorktown cuando Lord Cornwallis rindió su ejército. Durante su servicio militar, St. Clair fue elegido miembro de la Sociedad Filosófica Estadounidense en 1780.^[5]​

Tras su baja del ejército, St. Clair fue elegido para el Consejo de Censores de Pensilvania en 1783 y sirvió como delegado al Congreso de la Confederación, desde el 2 de noviembre de 1785 hasta el 28 de noviembre de 1787. El caos reinaba a principios de 1787 con la Rebelión de Shays en pleno apogeo y los estados negándose a resolver sus disputas o contribuir al gobierno federal, que ya tenía seis años. El 2 de febrero de 1787, los delegados finalmente lograron reunir un cuórum y eligieron a St. Clair para un mandato de un año como presidente del Congreso Continental. El Congreso promulgó su legislación más importante, la Ordenanza Noroeste, durante su mandato. Sin embargo, el tiempo se agotaba para el Congreso de la Confederación; durante la presidencia de St. Clair, la Convención de Filadelfia estaba redactando una nueva Constitución de los Estados Unidos, que aboliría el antiguo Congreso. St. Clair es el único presidente de los Estados Unidos nacido en el extranjero.^[6]​

Bajo la Ordenanza Noroeste de 1787, que creó el Territorio del Noroeste, St. Clair fue nombrado gobernador de lo que ahora es Ohio, Indiana, Illinois, Míchigan, Wisconsin y parte de Minnesota. Nombró a Cincinnati (Ohio) en honor a su membresía en la Sociedad de Cincinnati^[7]​ y allí decidió trasladar su hogar.

Como gobernador, formuló el Código de Maxwell (nombrado por su impresor, William Maxwell), las primeras leyes escritas del territorio. También trabajó con Josiah Harmar, oficial superior de los Estados Unidos, para resolver el problema de las tribus nativas americanas que se negaban a abandonar sus tierras, que el gobierno federal había confiscado como castigo por su apoyo a los británicos durante la Revolución. En 1789, ambos hombres lograron que varios líderes tribales nativos americanos firmaran el Tratado de Fort Harmar, pero el tratado nunca se implementó completamente y las tribus lo rechazaron de plano como ilegítimo.

Apoyados con inteligencia, suministros y armas proporcionados por agentes británicos, las tribus decidieron librar una guerra a gran escala contra los estadounidenses en lo que se denominó la Guerra India del Noroeste (o Guerra de Pequeña Tortuga). Harmar recibió la orden de la administración del presidente Washington de aplastar a los indios con una fuerza compuesta principalmente por milicianos estatales mal entrenados y sin experiencia; sufrió una humillante derrota en octubre de 1790.

En marzo de 1791, St. Clair sucedió al desacreditado Harmar como oficial superior del nuevo Ejército de los Estados Unidos y fue restaurado a su rango anterior de mayor general. Lideró personalmente una expedición punitiva, esta vez con dos regimientos completos del ejército y un gran contingente de milicianos. St. Clair tenía mucha más experiencia comandando tropas que Harmar y su fuerza estaba bien abastecida y organizada; desafortunadamente, al igual que Harmar, St. Clair también carecía de experiencia práctica en combate fronterizo y generalmente despreciaba a los indios como combatientes. En octubre de 1791, ordenó la construcción de Fort Jefferson para servir como puesto avanzado para su campaña. Ubicado en el actual condado de Darke en el extremo oeste de Ohio, el fuerte fue construido de madera y destinado principalmente como depósito de suministros; en consecuencia, originalmente se llamó Fort Deposit.

En noviembre de 1791, cerca del actual Fort Recovery, St. Clair avanzó hacia los principales asentamientos indios en la cabecera del río Wabash. El 4 de noviembre, fueron derrotados en batalla por una confederación tribal liderada por el jefe miami Pequeña Tortuga y el jefe shawnee Chaqueta Azul con el apoyo de los agentes británicos Alexander McKee y Simon Girty. Más de 600 soldados estadounidenses y decenas de seguidores del campamento murieron en la batalla, que pasó a conocerse como la Derrota de St. Clair; otros nombres incluyen la batalla del Wabash, la masacre de Columbia o la batalla de los mil muertos. Sigue siendo la mayor derrota de un ejército estadounidense por parte de los nativos americanos en la historia, con un total de 623 estadounidenses caídos en comparación con solo 50 nativos americanos caídos. Hubo muchos heridos, incluidos St. Clair y el capitán Robert Benham.^[8]​^[9]​^[10]​

Aunque una investigación lo exoneró, St. Clair renunció a su cargo en marzo de 1792 a petición del presidente Washington antes de reanudar su cargo anterior como gobernador territorial.

Como federalista, St. Clair redirigió sus energías en dividir el Territorio del Noroeste en dos estados que fortalecerían el control federalista del Congreso. Sin embargo, se enfrentó a la oposición de los demócratas republicanos de Ohio, que percibían como descarado su partidismo, autoritarismo y arrogancia en el cargo. En 1802, declaró que sus electores «no están más obligados por una ley del Congreso que lo estaríamos por un edicto del primer cónsul de Francia». Esto, junto con el colapso gradual de la influencia federalista en Washington D.C., llevó al presidente Thomas Jefferson a destituirlo como gobernador.^[11]​ Por lo tanto, no jugó ningún papel en la organización del estado de Ohio en 1803.

La primera Constitución de Ohio estableció un gobernador débil y una legislatura fuerte, en gran parte como reacción al método de gobernanza de St. Clair.

St. Clair conoció a Phoebe Bayard, miembro de una de las familias más prominentes de Boston, y se casaron en 1760. El apellido de soltera de la madre de la señorita Bayard era Bowdoin y era hermana de James Bowdoin, gobernador colonial de Massachusetts. Su hija mayor fue Louisa St. Clair Robb, mensajera a caballo y exploradora, conocida como una hermosa cazadora.

Como muchos de sus pares de la era revolucionaria, St. Clair sufría de gota debido a una mala dieta, como se señala en su correspondencia con John Adams.^[12]​

En su retiro, St. Clair vivió con su hija, Louisa St. Clair Robb, y su familia en la cresta entre Ligonier y Greensburg.

Arthur St. Clair murió en la pobreza en Greensburg (Pensilvania) el 31 de agosto de 1818, a la edad de 81 años. Sus restos están enterrados bajo un monumento masónico en el Parque St. Clair en el centro de Greensburg.^[13]​ St. Clair había sido uno de los solicitantes de una carta constitutiva para la Logia Nova Caesarea #10 en Cincinnati (Ohio) en 1791.^[14]​ Esta Logia existe hoy como Nova Caesarea Harmony #2.^[15]​ Su esposa Phoebe murió poco después y está enterrada junto a él.

Una parte de la ermita, la casa de St. Clair en Oak Grove (en Pensilvania, al norte de Ligonier), fue trasladada más tarde a Ligonier donde ahora se conserva, junto con artefactos y recuerdos de St. Clair en el Museo de Fort Ligonier.

Un barco de vapor de la Guerra Civil Americana fue nombrado USS St. Clair.

Lydia Sigourney incluyó un poema en su honor, «General St. Clair» en su primera colección de poesía de 1815.

El sitio de la toma de posesión de St. Clair como gobernador del Territorio del Noroeste está ahora ocupado por el National Start Westward Memorial of The United States (Monumento Nacional al Inicio de la Expansión hacia el Oeste de los Estados Unidos), que conmemora la colonización del territorio.^[16]​

Lugares nombrados en honor a Arthur St. Clair incluyen:

En Pensilvania:

• Upper St. Clair
• St. Clairsville
• St. Clair condado de Schuylkill
• Municipio de St. Clair, condado de Westmoreland
• Municipio de East St. Clair, condado de Bedford
• Municipio de West St. Clair, condado de Bedford
• El barrio St. Clair en Pittsburgh
• Hospital St. Clair, Mt. Lebanon

En Ohio:

• Municipio de St. Clair en condado de Butler
• Municipio de St. Clair en condado de Columbiana
• St. Clairsville
• Avenida St. Clair en Cleveland
• Calle St. Clair en Dayton
• Calle St. Clair en Toledo
• Calle St. Clair en Marietta
• Fuerte St. Clair en Eaton

Otros estados:

• Condado de St. Clair (Illinois)
• Calle St. Clair en Indianápolis (Indiana)
• Condado de St. Clair (Misuri)
• Condado de St. Clair (Alabama)
• Calle St. Clair en Frankfort (Kentucky) fue nombrada por St. Clair por el general James Wilkinson, quien diseñó la ciudad que se convirtió en la capital estatal. El extremo norte de la calle está en el Viejo Capitolio, y cerca de su extremo sur está el Tribunal del condado de Franklin; ambos fueron diseñados por Gideon Shryock.

En Escocia:

• El hotel de tres estrellas St. Clair en la calle Sinclair, Thurso (Caithness), lleva su nombre.

• Kopper, Kevin Patrick (2005). Arthur St. Clair and the Struggle For Power in the Old Northwest, 1763–1803 (PhD) (en inglés). Universidad Estatal de Kent.  (enlace roto disponible en este archivo).
• Smith, William Henry, ed. (1882). The Life and Public Services of Arthur St. Clair [La vida y los servicios públicos de Arthur St. Clair] (en inglés) 1. Robert Clarke & Company. 
• Smith, William Henry, ed. (1882). The Life and Public Services of Arthur St. Clair [La vida y los servicios públicos de Arthur St. Clair] (en inglés) 2. Robert Clarke & Company. 

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• Ohio Memory
• Ohio History Central
• La Ermita – hogar de Arthur St. Clair

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