En enero Henin regresaría a la competición tras un año repleto de lesiones en Sídney, un torneo preparatorio de cara al Australian Open. Fue la quinta sembrada jugando en su debut ante la ex-No. 1 del mundo (la cual estaba retornando al tenis) Martina Hingis derrotandola por 6–3, 6–3, lugar en donde además se llevaría su primer título del año sobre la italiana Francesca Schiavone.

En el Australian Open, Henin derrotaría a la No. 1 del mundo Lindsay Davenport en cuartos de final y a la No. 4 del Mundo María Sharápova en semifinales, en partidos a tres sets para alcanzar la final contra la tercera del ranking, la francesa Amélie Mauresmo. En la final mientras el marcador estaba 6–1, 2–0 a favor de la francesa, Henin acabaría retirándose del partido, argumentado intensos dolores en su estómago a causa del sobre uso de antinflamatorios por una persistente lesión en su hombro. Henin declaró que de haber continuado en el partido, ella hubiera temido que la lesión y los dolores se hubieran incrementado. Henin fue duramente criticada por la prensa^[1]​^[2]​ porque ella había declarado después de su duelo frente a Sharapova que estaba "en su mejor estado físico" y estaba jugado el "mejor tenis de su vida". Esta fue solo la cuarta vez en una final femenina de Grand Slam que finaliza por un retiro desde 1900 y la primera en la Era Abierta.

Henin conquistó su segundo título del año en el Tier II de Dubai derrotando a Sharápova por 7–5, 6–2. Este fue su tercer título en Dubái, habiendo ganando previamente en el 2003 y 2004. En el Tier I, el Pacific Life Open en Indian Wells, Henin perdería en semifinales ante la cuarta sembrada Elena Dementieva por 6–2, 5–7, 5–7, después de ir liderando por 6–2, 5–2 y sacando para el partido dos veces. Henin también perdería en la segunda ronda del Tier I de Miami ante Meghann Shaughnessy por 5–7, 4–6.

En la temporada de tierra batida, Henin fallaría en defender su título en la Family Circle Cup, perdiendo en semifinales ante la tercera sembrada Patty Schnyder 6–2, 3–6, 2–6. Fue su primera derrota en este torneo y el fin de su racha de 27 partidos ganados en tierra batida. Henin colaboró con el equipo de Bélgica para derrotar a las actuales campeonas, Rusia por los cuartos de final de la Fed Cup. Derrotaría a la No. 5 Nadia Petrova por 6–7, 6–4, 6–3, y a la No. 9 del Mundo Elena Dementieva por 6–2, 6–0. Petrova había llegado al duelo con dos títulos de tierra batida bajo el brazo y una racha de 10 victorias en torneos en tierra batida, mientras que Dementieva había derrotado a Henin en su último enfrentamiento entre ambas en Indian Wells y había vencido a la segunda mejor belga en el ranking Kim Clijsters en el primer día de acción de la serie. Tres semanas después, Henin se presentó en el Tier I de Berlín el Catar Telecom German Open, derrotando a Mauresmo en las semifinales por 6–1, 6–2; antes de perder a manos de Petrova en una final a tres sets.

En Roland Garros, Henin derrotaría a la segunda sembrada y compatriota suya, Kim Clijsters en las semifinales por 6–3, 6–2. Luego derrotaría a Kuznetsova en la final para ganar su tercer título de Roland Garros en 4 años. Henin consiguió el título sin perder ningún set y se convirtió en la primera campeona del French Open en defender su título exitosamente desde que lo hiciera Steffi Graf en 1996.

En Eastbourne, un torneo praparatorio de cara a Wimbledon, Henin derrotaría a Anastasia Myskina en una dramática final en tres sets.

Henin fue la tercera sembrada para Wimbledon y avanzó a su tercer final consecutiva de Grand Slam, sin perder ningún set en el torneo. Justine derrotó a Kim Clijsters en semifinales por 6–4, 7–6⁽⁴⁾ pero perdería en la final de nueva cuenta ante Mauresmo. Para muchos Henin era la favorita a ganar el torneo, Henin se llevó el primer set. Pero Mauresmo se recuperó para ganar los dos siguientes sets y su segundo título de Grand Slam, impidiendo el Grand Slam de carrera de la belga.^[3]​^[4]​ Esta fue la única final de Wimbledon de la década en que no estuvo presente Venus y/o Serena Williams.

Henin se daría de baja de los Tier I de San Diego y Montreal por una lesión, pero jugaría en New Haven, ahí derrotaría a Kuznetsova y Davenport en ruta al título.Este fue su título 28vo. de la WTA. Con esta victoria la belga ascendió al No. 2 del Mundo y pasó la marca de los US$12 millones de dólares en premios oficiales en su carrera.

En el US Open, María Sharápova derrotaría a Henin en la final, que había derrotado a Lindsay Davenport en los cuartos de final y a Jelena Janković en las semifinales. Henin se convirtió en la primera jugadora desde, Martina Hingis en 1997, en llegar a las cuatro finales de Grand Slam en un mismo año.

Henin ganó sus dos duelos durante la final de la Fed Cup ante Italia en Charleroi. Sin embargo, se retiraría del partido decisivo del dobles a causa de una lesión en su rodilla, mientras ella y su compañera Kirsten Flipkens estaban batallando 3–6, 6–2, 2–0, otorgándole a Italia el campeonato.

Henin se garantizó acabar el año como la No. 1 del Mundo, al llegar a la final del Sony Ericsson Championships, al derrotar a María Sharápova en las semifinales por 6–2, 7–6⁽⁵⁾. Posteriormente Henin derrotaría a Mauresmo para ganar el torneo por primera vez en su carrera.

Henin fue la primera jugadora desde Hingis, en el 2000, en ganar el WTA Tour Championships y cerrar el año como la No. 1 del Mundo. Henin es la primera mujer en ganar al menos un Grand Slam en cuatro años consecutivos desde que lo hiciera Steffi Graf entre 1993 y 1996.

A continuación se muestran los torneos que disputó Justine Henin durante el 2006:

A continuación se muestra la relación de torneos en la rama de dobles durante el 2006:

Ordenado por el número de victorias