En la segunda fase de la Copa Sudamericana 2003 participaron 16 equipos. Cada llave se disputó a dos partidos; cada cuadro jugó una vez de local, de manera que aquel que obtuvo más goles a lo largo de los dos encuentros clasificó a los cuartos de final. En caso de empate en el total de goles, se realizó una tanda de penales, sin prórroga previa. Los partidos de ida se jugaron el 16, 17, 18 y 24 de septiembre, mientras que los de vuelta se jugaron el 1, 2, 7, 8 y 9 de octubre.