Nació en Bonifacio en 1833. Cursó estudios de letras clásicas y de humanidades con un maestro jesuita afincado en su ciudad natal.^[1]​

A los 18 años ingresó en la Orden de Predicadores, haciendo la profesión solemne en 1852 en el convento de Agnani, donde cursó sus estudios de Filosofía y de Teología. Fue ordenado sacerdote en 1856 por el arzobispo Pecci (futuro Papa León XIII).^[2]​

Fue profesor de Filosofía en el convento dominico de Orvieto y en el seminario diocesano de la misma ciudad. En 1870 fue destinado a Roma, donde enseñará Filosofía y Teología en el Convento de Santa María sobre Minerva^[1]​ hasta 1879. De 1873 a 1879 fue rector del Colegio de Santo Tomás (actual Universidad Pontificia de Santo Tomás de Aquino).^[3]​

Se opuso con firmeza al evolucionismo radical sostenido por algunos discípulos de Darwin, redactando un informe crítico -a petición de una Congregación romana- sobre un libro de Raffaello Caverni que sostenía estas tesis evolucionistas. El libro fue condenado.^[3]​^[4]​

Formó parte del primer grupo de cardenales nombrados por León XIII en su primer año de pontificado (1879). Zigliara fue sucesivamente cardenal diácono, cardenal presbítero y cardenal obispo. Entonces comenzó su trabajo en la curia romana, siendo nombrado prefecto de la Sagrada Congregación de Estudios y miembro de otras seis Congregaciones. Fue presidente de la Pontificia Academia de Santo Tomás.^[5]​

Murió en Roma el 10 de mayo de 1893.

El cardenal Zigliara, como todos los dominicos de la época, pertenecía a la escuela tomista, heredera del pensamiento de Santo Tomás de Aquino. Sus años de enseñanza y sus escritos son reflejo de su adhesión a la misma. Por eso el Papa León XIII le pidió su colaboración en la redacción de la Encíclica Aeterni Patris sobre la restauración de la filosofía cristiana conforme a la doctrina de Santo Tomás de Aquino.^[6]​ Además, colaboró en la preparación y publicación de la edición leonina (así llamada por haber sido promovida por León XIII) de las obras completas de Santo Tomás de Aquino, escribiendo un comentario a los comentarios de Santo Tomás sobre algunas de las obras lógicas de Aristóteles.

• Summa philosophica, 3 vols. (Roma, 1876, 1ª. ed.; 1926, 17ª ed.): I vol.: Lógica y ontología. (Traducido al castellano en 1904 por el canónigo Francisco Medina Pérez con el título Suma Filosófica). II vol.: Cosmología, psicología y teología natural. III vol.: Filosofía moral, ética y derecho natural.
• De mente Concilii Vienensis in definiendo dogmate unionis animae humanae cum corpore (Roma, 1878).
• Propaedeutica ad Sacram Theologiam (1884, 1ª ed.).

Además, escribió un comentario -incluido en la edición leonina- a los comentarios de Santo Tomás de Aquino sobre algunas de las obras lógicas de Aristóteles: Commentaria S. Thomae in Aristotelis libros Peri Hermeneias et Posteriorum analyticorum, in fol. vol. I new edit. "Opp. S. Thomae": (Roma, 1882).

• Saggio sui principii del Tradizionalismo (Viterbo, 1865).
• Osservazioni su alcune interpretazioni di G.C. Ubaghs sull' ideologia di San Tommaso d'Aquino (Viterbo, 1870).
• Della luce intellettuale e dell' ontologismo secondo la dottrina di S. Bonaventura e Tommaso d'Aquino, 2 vols. (Roma, 1871).

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