Se matriculó para la carrera de Psicología en 1951, pero al año siguiente fue llamado a filas por la guerra de Corea. Sin embargo, finalmente fue destinado a Fort Riley, en Kansas.

Creó tiras de cómic sobre la vida militar, y posteriormente diversificó sus temas.^[2]​ Abandonó el Ejército (1954), reanudó la carrera de Psicología y se licenció en 1956. Fue entonces cuando se trasladó a Nueva York para dedicarse al cómic. Estudió en la Cooper Union School of Art and Architecture hasta 1959.

Sus primeros tanteos como pintor, bajo influencia de Willem de Kooning, se mueven en el expresionismo abstracto entonces en boga. En 1959 elaboró sus primeros collages abstractos, pero pronto se interesó por la figuración de Matisse, Van Gogh y Modigliani, y al año siguiente pintó sus primeras obras figurativas, incluyendo paisajes.

Su primera muestra individual, en la Tanager Gallery de Nueva York, tuvo lugar en 1961. Ese mismo año inició su extenso ciclo de Great American Nudes (Grandes desnudos americanos). Los primeros eran collages de formato reducido, pero los posteriores los realizó al óleo (latín oleum aceite) y con colores acrílicos en grandes formatos. En algunos de ellos incorporó objetos reales.^[3]​

Un lienzo de dicha serie, Desnudo nº 1, de 1970, cuelga en el Museo Thyssen-Bornemisza de Madrid.

En fechas posteriores, Wesselmann produjo series sobre fumadores, así como enormes bodegones con elementos de la vida cotidiana, como electrodomésticos, botellas, helados. Experimentó con la escultura, por medio de planchas recortadas.

Su producción gráfica es amplia y abarca varias técnicas (litografía, serigrafía, aguatinta).

Protagonizó una sonada antológica en Japón en 1993-94.