Nació el 7 de febrero de 2002 en Tyler (Texas), hijo de Deion Sanders y Pilar Sanders. Sus padres están divorciados. Tiene cuatro hermanos: Deiondra, Deion, Shilo y Shelomi. Asistió a la Trinity Christian School en Cedar Hill (Texas), donde su padre era el coordinador ofensivo de la escuela.^[1]​ En su último año, completó 251 de 366 intentos de pase para 3.702 yardas y 43 touchdowns.^[2]​ Fue calificado como un prospecto de cuatro estrellas e inicialmente se comprometió a jugar fútbol americano universitario en Florida Atlantic antes de pasarse a Jackson State después de que su padre fuera nombrado entrenador en jefe.^[3]​^[4]​

Se inscribió en Jackson State en enero de 2021, pero no fue elegible para jugar para el equipo en su temporada de primavera de 2021, que se acortó y retrasó de su calendario normalmente previsto para 2020 debido al COVID-19.^[5]​ Fue nombrado mariscal de campo titular de los Tigres para la temporada de otoño de 2021 y lanzó para 3,231 yardas con 30 touchdowns y ocho intercepciones.^[6]​ Fue nombrado Novato del Año de la Southwestern Athletic Conference (SWAC) y segundo equipo All-SWAC y ganó el Premio Jerry Rice como el novato más destacado en la Subdivisión de Campeonato de Fútbol de la División I de la NCAA, convirtiéndose en el primer jugador de una universidad históricamente negra (HBCU) en ganar el premio.^[7]​^[8]​

Para abrir su segunda temporada, completó 29 de 33 pases para 323 yardas y cinco touchdowns en la victoria de los Tigers por 59-3 sobre Florida A&M.^[9]​ Completó el 70,6% de sus intentos de pase para 3.732 yardas con 40 touchdowns y seis intercepciones como estudiante de segundo año y fue nombrado Jugador Ofensivo del Año de la SWAC.^[10]​ Sanders también recibió el Trofeo Deacon Jones como el mejor jugador HBCU del país.^[11]​ Ingresó al portal de transferencias de la NCAA después del Celebration Bowl de 2022.^[12]​

Después de que su padre Deion fuera contratado como entrenador en jefe en Colorado, Sanders se unió a su padre y se transfirió a Colorado.^[13]​ Fue nombrado inmediatamente mariscal de campo titular de los Buffaloes.^[14]​

En su primer juego con los Buffaloes, completó 38 de 47 intentos de pase para un récord escolar de 510 yardas y cuatro touchdowns en la victoria del equipo por 45-42 sobre TCU, ubicado en el puesto 17.^[15]​ En el siguiente juego contra Nebraska, tuvo 393 yardas de pase y dos touchdowns de pase además de un touchdown terrestre en la victoria.^[16]​ Llevó a los Buffaloes a un comienzo de 3-0 con 348 yardas, cuatro touchdowns y una intercepción en el siguiente juego, una victoria sobre Colorado State.^[17]​ Después del primer revés del equipo contra Oregon,^[18]​ tuvo 371 yardas de pase, cuatro touchdowns de pase y una intercepción y un touchdown terrestre en una estrecha derrota ante USC.^[19]​ Después de una victoria sobre Arizona State,^[20]​ tuvo 400 yardas, cinco touchdowns y una intercepción en una derrota ante Stanford.^[21]​ Se perdió el último partido de la temporada contra Utah por una fractura en la espalda.^[22]​ En general, terminó la temporada 2023 con 3,230 yardas de pase, 27 touchdowns de pase y tres intercepciones junto con cuatro touchdowns terrestres en 11 juegos mientras los Buffaloes tuvieron un récord 4–8.^[23]​^[24]​

Llevó a los Buffaloes a un récord 9–4 en 2024 y una aparición en el Alamo Bowl. Terminó la temporada con 4,134 yardas de pase y 37 touchdowns, lo que le valió los honores de jugador ofensivo del año de la Big 12 Conference y fue nombrado ganador del Premio Johnny Unitas Golden Arm.^[25]​^[26]​^[27]​

El hermano mayor de Sanders, Shilo, actualmente juega como defensa para los Colorado Buffaloes.^[28]​^[29]​ Firmó acuerdos de nombre, imagen y semejanza (NIL) con Gatorade, Beats by Dre y Nike, siendo el primer jugador de fútbol universitario en firmar con esta última.^[30]​^[31]​^[32]​ Lanzó una canción de hip hop, «Perfect Timing», en mayo de 2024.^[33]​^[34]​

• Shedeur Sanders en X (antes Twitter)
• Perfil en los Colorado Buffaloes
• Perfil en los Jackson State Tigers