Primogénito de Álvaro de Braganza, señor de Tentúgal, Póvoa, Buarcos y Cadaval, y Felipa de Melo-Villena y Meneses y nieto del duque Fernando I de Braganza.

Antes de su primer matrimonio, se había concertado su enlace con María de Portocarrero, hija de Pedro Portocarrero, VIII señor de Moguer. Este matrimonio no se efectuó y en 1510 o 1511 contrajo primeras nupcias con Leonor de Almeida y Pereira (m. 1525), hija del primer virrey de la India Francisco de Almeida y viuda de Francisco de Mendoça, alcalde mayor de Mourão,^[1]​ con quien había tenido dos hijos. Se casó en segundas nupcias, con Beatriz de Meneses y Almada (m. 10 de abril de 1585), hija de Antonio de Almada, capitán mayor del reino de Portugal.^[1]​

De su primer matrimonio tuvo a:

• Francisco de Melo casado en 1549 con Eugenia (m. 1590), hija de Jaime I de Braganza y de su segunda esposa, Joanna de Mendonça.^[3]​ De este matrimonio nacerá Nuno Álvares Pereira de Melo, III conde de Tentúgal.

Con su segunda esposa tuvo a:

• Álvaro de Melo, clérigo;
• Maria de Melo (n. c. 1540), casada con Constantino de Braganza, VII virrey de la India.

También tuvo otro hijo, Rodrigo de Melo, que falleció durante la Batalla de Alcazarquivir.^[4]​ Este había viajado a la batalla junto con dos de sus hermanos por ofrecimiento de su padre al rey Sebastián quien le pidió dinero prestado para la campaña, pero a falta de recursos ofreció enviarlos a ellos en compañía del rey.^[5]​