Fue el último hijo de Claudio I de Guisa, duque de Guisa y de Antonieta de Borbón-Vendome. Acompañó a su hermano Claudio, duque de Aumale en 1551 en Italia y participó en la campaña piamontesa. De vuelta en Francia, participó en la defensa de Metz en 1552, que Enrique II, rey de Francia, acababa de conquistar, y que Carlos V estaba tratando de recuperar. Regresó a Italia a la cabeza de cinco mil soldados suizos, y luchó allí hasta 1557. De regreso en Francia, participó en las guerras religiosas contra los protestantes.

Se casó, el 3 de febrero de 1555, con Luisa de Rieux (1531-1570), hija de Claudio de Rieux y de Susana de Borbón-Montpensier. Tuvieron dos hijos:

• María de Guisa (1555-1605), se casó con su primo Carlos de Guisa, Duque de Aumale;
• Carlos I de Elbeuf (1556 † 1605), marqués y luego Duque de Elbeuf, conde de Harcourt (por su madre).

Fue embajador de Francia en Escocia y acompañó a su hermana María de Guisa al ingresar al país en 1561. Mecenas, fue protector de artistas, en particular del compositor Pierre Cléreau y del poeta Rémy Belleau.

• Georges Poull, La Maison ducale de Lorraine, Nancy, Presses Universitaires de Nancy, 1991, 575 p. (ISBN 2-86480-517-0)
• Esta obra contiene una traducción derivada de «Renato di Guisa» de Wikipedia en italiano, publicada por sus editores bajo la Licencia de documentación libre de GNU y la Licencia Creative Commons Atribución-CompartirIgual 4.0 Internacional.