La actual cabecera también es mencionada en relación con guerras comunes de quichés y kaqchiqueles de 1552^[13]​, con el nombre de Xelahuh que tuvo en el período indígena de la época del rey Quicab. El texto agrega que el pueblo, quemado antiguamente por Ah Chiyú, Ah Chi Ckix, Halic y Tabanal, fue conquistado por los zotziles y tukuchés. En el Popol Vuh^[14]​ se le menciona como Xelahuh.

Avanzando a lo largo de la llanura costera del Pacífico, Pedro de Alvarado no encontró oposición hasta llegar al río Samalá en el oeste de Guatemala. Esta región formaba parte del reino quiché y tropas quichés trataron de impedir el cruce del río. No obstante, los conquistadores lograron cruzarlo y saquearon los asentamientos cercanos con el fin de aterrorizar a la población y disuadirla de realizar futuros actos de resistencia.^[16]​ El 8 de febrero de 1524, después de forzar su paso del río, el ejército de Alvarado libró una batalla en Xetulul, llamado Zapotitlán por sus aliados mexicanos y actualmente conocido como San Francisco Zapotitlán. Aunque sufrieron muchas heridas infligidas por los arqueros quichés que lo defendían, los españoles y sus aliados tomaron el pueblo por asalto e instalaron un campamento en la plaza central.^[17]​^[18]​ Luego, Alvarado volvió a dirigirse río arriba internándose en la Sierra Madre y cruzando el paso hacia el valle fértil de Quetzaltenango, en el centro del reino k'iche'. El 12 de febrero de 1524, los aliados mexicanos de Alvarado fueron emboscados en el paso y rechazados por los guerreros quichés, pero la carga de la caballería española que siguió causó honda impresión a los quichés, que nunca antes habían visto caballos. La caballería logró dispersar a las tropas indígenas y los españoles se acercaron a la ciudad de Xelajú, que encontraron abandonada por sus habitantes.^[19]​^[20]​ Si bien la opinión común es que el príncipe quiché Tecún Umán murió en la batalla cerca de Olintepeque al norte de Quetzaltenango, los relatos de los españoles dejan claro que al menos uno y posiblemente dos de los señores de Q'umarkaj fallecieron en los intensos combates durante el acercamiento inicial a Quetzaltenango.^[21]​^[22]​ Sin embargo, según la noción común, Tecún Umán falleció durante la batalla de El Pinar,^[23]​ y, de acuerdo con la tradición local, murió en los Llanos de Urbina al sureste de Quetzaltenango, cerca del actual pueblo de Cantel.^[24]​

En su tercera carta a Hernán Cortés, Pedro de Alvarado describió la muerte de uno de los cuatro señores de Q'umarkaj en las cercanías de Quetzaltenango. La carta, fechada el 11 de abril de 1524, fue escrita durante su estancia en Q'umarkaj.^[23]​ Casi una semana después, el 18 de febrero de 1524,^[20]​ el ejército quiché se enfrentó nuevamente a las fuerzas españolas en el valle de Quetzaltenango. Los quichés fueron derrotados y sufrieron grandes pérdidas, incluyendo muchos de sus nobles.^[25]​ Tan alto era el número de muertos entre los combatientes nativos que se le dio el nuevo nombre de Xequiquel («bañado en sangre») a Olintepeque.^[26]​ Esta batalla agotó las fuerzas militares de los quichés, que finalmente pidieron la paz y ofrecieron el pago de tributo, invitando a Pedro de Alvarado a su capital Q'umarkaj. Alvarado desconfiaba profundamente de las intenciones de los indígenas, pero aceptó la invitación y se dirigió con su ejército a Q'umarkaj, llamado Utatlán Tecpán por los aliados de habla náhuatl de los españoles.^[27]​

En marzo de 1524, Pedro de Alvarado llegó a Q'umarkaj después de haber aceptado la invitación del liderazgo quiché tras la catastrófica derrota de este en el valle de Quetzaltenango.^[27]​^[28]​ Aunque temía una trampa por parte de los nativos, Alvarado entró a la ciudad,^[25]​ pero en lugar de aceptar alojamiento en ella, prefirió instalar su campamento en la llanura fuera de Q'umarkaj.^[29]​ Ante la amenaza que representaba el gran número de guerreros quichés reunidos fuera de la ciudad y temiendo que su caballería no fuese muy efectiva en las estrechas calles del poblado, Alvarado invitó a los más altos caudillos de Q'umarkaj —Oxib-Keh, el ajpop o rey, y Beleheb-Tzy, el ajpop k'amha o rey electo— a visitarlo en su campamento.^[30]​^[25]​ Tan pronto como lo hicieron, se apoderó de ellos y los retuvo como prisioneros en su campamento. Cuando los guerreros quichés se dieron cuenta de lo que había sucedido, atacaron a los españoles y a sus aliados indígenas y lograron matar a uno de los soldados españoles.^[30]​ En este momento Alvarado ordenó que los señores capturados fueran quemados vivos y, después de repeler el ataque, procedió a incendiar toda la ciudad.^[31]​^[25]​ Tras la destrucción de Q'umarkaj y la ejecución de sus gobernantes, Pedro de Alvarado envió mensajes a Iximché, la capital de los cachiqueles, proponiendo una alianza para neutralizar la resistencia del resto de los bastiones de los quichés. Alvarado escribió que Iximché envió cuatro mil guerreros para ayudarle en su campaña, aunque las escrituras de los cachiqueles mencionan que enviaron cuatrocientos.^[27]​

En octubre de 1526, el rey cachiquel Sicanam, establecido en el área que ocupan los modernos departamentos de Chilmaltenango y Sacatepéquez, se alió con Sequechul, depuesto rey de Utatlán y los quichés y, aprovechando una noche oscura y lluviosa, se acercaron a Quetzaltenango. Hasta entonces, habían estado hostigando a los indígenas que ya eran vasallos de los conquistadores españoles y llevaban sus productos a la capital del reino, alterando así la cadena de suministros de la misma. No obstante, esa noche decidieron tomar la ofensiva.^[32]​ A cargo de la defensa de la ciudad estaba Pedro Portocarrero, a quien Pedro de Alvarado había dejado al mando durante un viaje que tuvo que hacer a España. Al ver a los rebeldes, Portocarrero dejó al alcalde ordinario Hernán Carrillo a cargo de la defensa de la ciudad y salió a enfrentar la amenaza con 215 soldados españoles, 108 jinetes, 120 indígenas tlaxcaltecos, 230 indígenas mexicanos y 4 cañones.^[32]​ Tras las sangrientas batallas que se produjeron, las fuerzas españolas hicieron retroceder a los rebeldes hasta Chimaltenango, pero ellos a su vez sufrieron considerables bajas y tuvieron que retornar a Quetzaltenango por refuerzos.^[33]​ Finalmente, Portocarrero y sus hombres lograron cercar a Sicanam y a Sequechul en lo alto de un cerro, y tras fuertes batallas los apresaron. Ambos reyes pasaron quince años en prisión hasta que Pedro de Alvarado los embarcó para las Molucas y no se supo más de ellos.^[34]​

En el verano de 1770 Fernando VI de España del reino de Castilla-La Mancha envía a Quetzaltenango a Juan Francisco Ruid de Carrascosa y Fernández de Cámara, oriundo de la villa de Carrascosa del Campo como comisionado avalado por el Virreinato de Nueva España al entonces hostil poblado. Ahí contrajo nupcias con una mujer quetzalteca de ascendencia española llamada María Josefa de Morales Molina y Ruiz de Alarcón, la cual en 1775 dio a luz a su primogénito de nombre Manuel María Ruid de Carrascosa y Morales, el cual durante la guerra de Independencia de Centroamérica de 1821, fue enviado a Comitán de Domínguez, junto con su esposa Juana Matamoros de la Rosa y sus dos hermosas hijas Rita y Dominga Carrascosa Matamoros, las cuales protagonizaron un escándalo en la alta sociedad, cuando Dominga se involucró con Gregorio Mariano Culebro y Urbano esposo de su hermana Rita, dando a luz a un hijo de nombre Manuel José María Carrascosa y Culebro, quien figura en la lista de Gobernadores de Chiapas en dos ocasiones durante el Porfiriato.

En 1825, los diputados Juan José Flores Estrada, Laureano Nova y Manuel Montúfar y Coronado, solicitaron a la Asamblea Constitucional que se le diera el título de ciudad al pueblo de «Quezaltenango». Esta accedió por medio del decreto n.º 63 de fecha 29 de octubre. Debe indicarse que algunos escritores refirieron el nombre posteriormente como «Quetzaltenango», indicando que provenía del lugar en que abundaban los quetzales (Pharomachrus mocinno) basándose en el título de Ixquin Nehaib de 1558.^[a]​

El Estado de Guatemala fue definido de la siguiente forma por la Asamblea Constituyente de dicho estado que emitió la constitución del mismo el 11 de octubre de 1825: «el estado conservará la denominación de Estado de Guatemala y lo forman los pueblos de Guatemala, reunidos en un solo cuerpo. El estado de Guatemala es soberano, independiente y libre en su gobierno y administración interior.»^[35]​

Quezaltenango fue uno de los municipios originales del Estado de Guatemala fundado en 1825; estaba en el departamento de Quezaltenango/Soconusco, y era la cabecera del mismo, junto con los municipios Ostuncalco, San Marcos, Tejutla y Soconusco.^[36]​

El 2 de abril de 1838, en la ciudad de Quetzaltenango, un grupo secesionista liberal fundó el independiente Estado de Los Altos el cual pretendió independizarse de Guatemala. Este estado estaba constituido por los modernos departamentos de Quetzaltenango, Huehuetenango, San Marcos, Totonicapán y Sololá— y era donde se aglutinaban los más importantes criollos miembros del Partido Liberal de Guatemala y los enemigos liberales del régimen conservador, quienes de esta forma ya no tenían que emigrar a El Salvador teniendo un estado liberal favorable prácticamente en su país.^[37]​

Los liberales en Los Altos empezaron a criticar duramente al gobierno conservador de Mariano Rivera y Paz; tenían incluso su propio periódico: El Popular, que contribuyó a las duras críticas.^[37]​ Además, existía el hecho de que Los Altos era la región con mayor producción y actividad económica del antiguo Estado de Guatemala; sin Los Altos, los conservadores perdían muchos de los méritos que sostenían al Estado de Guatemala en la hegemonía de Centro América.^[37]​ Entonces, el gobierno de Guatemala intentó llegar a una solución pacífica, pero los altenses, amparados en el reconocimiento del congreso de la Federación Centroamericana no la aceptaron; el gobierno de Guatemala entonces recurrió a la fuerza, enviando al general en jefe del Ejército Rafael Carrera a someter a los Altos.

El 14 de abril de 1838 los conservadores perdieron el poder del Estado de Guatemala, y Rafael Carrera -líder del movimiento campesino- fue confinado a las serranías de Mita.^[38]​ Todo se inició con la incursión de las fuerzas liberales de Morazán y José Francisco Barrundia y Cepeda, quienes ingresaron a Guatemala y al llegar a San Sur, ejecutaron a Chúa Álvarez, suegro de Carrera y colocaron su cabeza en una pica para escarmentar a todos los seguidores de este.^[39]​ Al saberlo, Carrera y su esposa Petrona, que habían salido a enfrentar a Morazán tan pronto como se enteraron de la invasión y se encontraban en Mataquescuintla, juraron que no perdonarían a Morazán ni en la tumba.^[40]​ Tras enviar a varios emisarios, a quienes Carrera no quiso recibir -en especial a Barrundia a quien le informó que no lo recibía para no matarlo- Morazán inició una fuerte ofensiva de tierra arrasada, destruyendo a los pueblos estaban a su paso y despojándolos de su pocos bienes, y obligando a las fuerzas de Carrera a esconderse en las montañas.^[41]​

Creyendo que Carrera estaba totalmente vencido, Morazán y Barrundia se dirigieron a la Ciudad de Guatemala en donde fueron recibidos como salvadores por el gobernador Valenzuela y los miembros del Clan Aycinena, quienes incluso propusieron patrocinar uno de los batallones liberales, mientras que Valenzuela y Barrundia pusieron a las órdenes de Morazán los recursos de Guatemala para solventar cualquier problema financiero que tuviera.^[42]​ Los criollos de ambos partidos celebraron hasta el amanecer el hecho de que tuvieran al fin a un caudillo como Morazán, capaz de derrotar a la rebelión del campo.^[43]​ Morazán utilizó los recursos para apoyar a Los Altos y luego sustituyó a Valenzuela por Mariano Rivera Paz, allegado al Clan Aycinena, aunque no le retornó a este los bienes confiscados en 1829; en venganza, Juan José de Aycinena y Piñol votó a favor de la disolución de la Federación Centroamericana en San Salvador un poco más tarde, obligando con ello a Morazán a regresar a El Salvador para luchar por su moribundo mandato federal. En el camino, Morazán incrementó la represión en el oriente guatemalteco, como escarmiento por haber ayudado a Carrera, a quien consideraba vencido.^[44]​

Sabiendo que Morazán se había ido a El Salvador, Carrera intentó tomar Salamá con la pequeña fuerza que aún le quedaba, pero fue derrotado, perdiendo a su hermano Laureano en el combate. Con apenas unos cuantos hombres logró huir, malherido, hacia Sanarate.^[45]​ Tras recuperarse a medias, atacó a un destacamento en Jutiapa y logró obtener un pequeño botín que le repartió a los voluntarios que lo acompañaban y se aprestó a atacar Petapa, cerca de la Ciudad de Guatemala, en donde triunfó, pero con considerables bajas.^[46]​

En septiembre de ese año, Carrera intentó un asalto a la capital de Guatemala, pero el general liberal Carlos Salazar Castro lo derrotó en los campos de Villa Nueva, y Carrera tuvo que replegarse nuevamente al oriente del Estado.^[38]​ Tras varios intentos infructuosos de tomar la ciudad y Quetzaltenango, fue cercado y herido, tuvo que capitular ante el general mexicano Agustín Guzmán, quien radicaba en Quetzaltenango desde la llegada de Vicente Filísola en 1823. Morazán tuvo la oportunidad de fusilarlo, pero no pudo pues necesitaba del apoyo del campesinado guatemalteco para poder contrarrestar los ataques de Francisco Ferrera en El Salvador; en lugar de eso, lo nombraron como jefe militar de Mita, pero sin armas.^[47]​ En Mita, recibió un aviso de Francisco Ferrera para reunirse, a lo que accedió; sabiendo que Morazán iba a atacar El Salvador, decidieron que Carrera iba a atacar la Ciudad de Guatemala y para ellos Ferrera le dio mil armas y municiones.^[48]​

Entre tanto, a pesar de las recomendaciones de su allegados de aplastar definitivamente las fuerzas de Carrera, Salazar^[b]​ intentó negociar con este por la vía diplomática. Incluso, para demostrar a Carrera que ni se le temía ni se le desconfiaba, retiró las fortificaciones que había en la capital guatemalteca desde la batalla de Villa Nueva.^[38]​

Aprovechando la buena fe de Salazar y las armas de Ferrera, el 13 de abril de 1839 Carrera tomó por sorpresa la plaza de Guatemala; Salazar Castro, Barrundia y Mariano Gálvez huyeron antes de la llegada de Carrera; Salazar, en camisa de dormir, saltó por los tejados de las casas vecinas y buscó refugio. Después, como pudo, ganó la frontera disfrazado de campesino y huyó de Guatemala.^[38]​^[49]​ Ya sin Salazar, Carrera restituyó a Mariano Rivera y Paz, como gobernador de Guatemala; Rivera Paz a su vez lo nombró general en jefe del Ejército aunque en realidad era Carrera quien tenía el mando absoluto.^[50]​

En febrero de 1840, Carrera venció al general Agustín Guzmán y luego entró a Quetzaltenango, en donde impuso un régimen conservador duro y hostil para los altenses en represalia por haber intentado formar un estado liberal. Llamando a todos los miembros del cabildo les dijo tajantemente que se portaba bondadoso con ellos por ser la primera vez que lo desafiaban, pero que no tendría piedad si había una segunda vez.^[51]​ Finalmente, el general Guzmán, y el jefe del Estado de Los Altos, Marcelo Molina, fueron enviados a la capital de Guatemala, en donde fueron exhibidos como trofeos de guerra durante un destile triunfal el 17 de febrero de 1840; en el caso de Guzmán, engrilletado, con heridas aún sangrantes, y montado en una mula.^[37]​

El 18 de marzo de 1840, siendo Morazán jefe liberal de Estado de El Salvador, invadió Guatemala con mil quinientos soldados para vengar el ultraje hecho a los vencidos en Los Altos y temiendo que esta acción fuera a terminar con los esfuerzos liberales de mantener unida a la Federación Centroamericana. En forma similar a su primera invasión en 1829, llegó hasta Barberena prácticamente sin ser molestado. Guatemala tenía un cordón de vigilantes desde la frontera con El Salvador; a falta de telégrafo, los hombres corrían llevando los mensajes de última hora.^[52]​ Con la información de estos mensajeros, Carrera urdió su plan de defensa dejando a su hermano Sotero a cargo de tropas que presentarían una leve resistencia en la ciudad.^[53]​

Carrera fingió huir y llevó al improvisado ejército a las alturas de Aceituno ya que únicamente contaba con cerca de cuatrocientos hombres e igual número de cargas de fusilería, más dos cañones viejos. La ciudad quedó a merced del ejército de Morazán, con las campanas de sus veintidós templos tañendo por socorro divino.^[52]​ Una vez Morazán llegó a la capital, la tomó fácilmente y liberó a Guzmán, quien inmediatamente partió para Quetzaltenango para dar la noticia de que Carrera estaba derrotado;^[53]​ Carrera entonces, aprovechando que los enemigos se creían victoriosos, aplicó una estrategia de concentración de fuego en el parque Central de la ciudad y la complementó con la táctica del ataque sorpresa con la cual provocó grandes bajas al ejército de Morazán para, finalmente, obligar a los sobrevivientes a luchar cuerpo a cuerpo.^[c]​^[54]​ Ya en tal escenario de combate, los soldados de Morazán perdieron la iniciativa del ataque y su superioridad numérica. Además, desconocían la ciudad en que peleaban y tuvieron que pelear y cargar sus muertos y atender a sus heridos cuando aún resentían el cansancio por la larga marcha desde El Salvador a Guatemala.^[54]​

De tal suerte que Carrera, para entonces ya un experimentado militar^[d]​ supo plantar cara y batalla a Morazán hasta derrotarlo de manera fulminante, al grado que este, ayudado por Ángel Molina^[e]​ que conocía los callejones al oeste de la ciudad, tuvo que huir con sus predilectos disfrazado y gritando «¡Qué viva Carrera!» por el barranco del Incienso hacia El Salvador, para salvar la vida.^[52]​ En su ausencia, Morazán había sido relevado del cargo de jefe de Estado de ese país, razón por la cual hubo de embarcar hacia el exilio en Perú.^[54]​

En Guatemala, los salvadoreños sobrevivientes fueron fusilados sin piedad, mientras Carrera estaba fuera en persecución de Morazán, a quien no logró darle alcance. Este lance selló definitivamente el estatus del general Carrera y marcó el ocaso de Morazán.^[52]​

Mientras tanto, Guzmán llegó a Quetzaltenango con la noticia de que Morazán había triunfado en la ciudad de Nueva Guatemala de la Asunción, y la élite criolla liberal de la ciudad declaró nuevamente vigente el Estado de Los Altos.^[55]​ Carrera, envió al militar salvadoreño Francisco Malespín a avisar a las comunidades k'iche' y k'achi'kel que se prepararan nuevamente a combatir a los criollos quetzaltecos,^[56]​ y luego salió para Quetzaltenango decidido a escarmentar a los liberales altenses. Al conocer esta noticia, la mayoría de los miembros del cabildo salió huyendo y los pocos que quedaron quisieron retractarse y pedir perdón por haber tratado de formar el estado nuevamente.^[56]​ Pero mientras los indígenas de la región perseguían a los criollos que huyeron, Carrera apresó a los miembros del cabildo que se habían quedado y luego los mandó a fusilar -en el frontispicio del extinto Banco de Occidente- a pesar de que la población altense que murmuraba «¡Masacre! ¡Masacre!»^[f]​ Como resultado, los criollos liberales quedaron debilitados y mermados, y los conservadores capitalinos atemorizados; pero las poblaciones indígenas de Quetzaltenango se dieron cuenta de que tenían un aliado fuerte en Carrera.^[57]​

Cuando Carrera regresó a Guatemala a atender a su madre agonizante, los liberales de la capital salieron huyendo y el temor hizo presa de los conservadores del Clan Aycinena, pues estaba claro que, de haberlo querido, Carrera hubiera podido llevar a cabo la venganza indígena y aniquilar a todos los blancos.^[58]​ Lo único que evitó una nueva masacre fue el hecho de que Carrera necesitara del dinero del Clan Aycinena para pagarle a sus tropas.^[58]​

Tras las Reforma Liberal de 1871, se iniciaron una serie de gobiernos liberales. En 1884, la editorial Appleton de Nueva York publicó en inglés una guía de México y Guatemala, en la cual se presentaron algunos grabados de Quetzaltenango:^[59]​

En diciembre de 1896, Enecón Mora, de La Ilustración Guatemalteca describió como se vivía en Quetzaltenango. El comercio estaba muy desarrollado, y el lujo y la riqueza se iban acentuando entre los habitantes; el comercio al por menor estaba en manos de inmigrantes chinos y judíos, mientras que el alto comercio estaba representado por las casa de Ascoli, Meyer, Maegli, Stahl, Zadik y Vizcaíno, entre otras.^[61]​ Ya existían el Banco de Occidente, y agencia del banco de Guatemala, del Agrícola Hipotecario y del Internacional. Por otra parte, toda la ciudad y muchos edificios públicos y particulares estaban alumbrados con luz eléctrica y la población contaba con doscientos cincuenta teléfonos; ambos servicios eran eficientes y habían sido introducidos por la casa de Juan Aparicio.^[61]​

Ya para 1896 existía la Facultad de Derecho y Notariado de Occidente, y para la secundaria y normal había dos institutos para alumnos de ambos sexos; además había una Escuela de Artes y Oficios y una escuela nocturna de artesanos. Finalmente, existían muchas escuelas primarias y elementales. El Hospital de San Juan de Dios era, después del de la Ciudad de Guatemala, el mejor de la República por su amplitud.^[62]​

En 1897, debido a la crisis económica derivada del embellecimiento de la infraestructura y el fracaso de la Exposición Centroamericana, el presidente José María Reyna Barrios empezó a ahorrar en educación, cerrando las escuelas,^[63]​ y luego extendió su mandato por otros cuatro años.

La prórroga forzada del gobierno de Reyna creó descontento entre la población guatemalteca, que se dio cuenta de que las intenciones del gobernante ya no eran únicamente el progreso del país. Se dieron protestas y el 7 de septiembre insurrectos liderados por el exministro Próspero Morales tomaron los cuarteles y las oficinas públicas de San Marcos y marcharon rumbo a Quetzaltenango con un ejército improvisado formado por trabajadores, comerciantes y profesionales. Los líderes del movimiento, Juan Aparicio, hijo (acaudalado filántropo), y Sinforoso Aguilar (alcalde primero de Quetzaltenango), fueron traicionados por un supuesto amigo y entregados a los militares leales a Reyna Barrios. El Presidente ordenó fusilarlos el 13 de septiembre sin previo juicio.^[64]​

La sociedad quetzalteca suplicó al presidente que los condenados no fueran fusilado, a lo que Reyna Barrios finalmente accedió y pidió a su ministro de Gobernación, Manuel Estrada Cabrera, que telegrafiara el mensaje. El ministro -que también era quetzalteco y tenía una querella personal con Aparicio-, retrasó el envío del telegrama, el cual llegó a su destino después de la muerte de Aparicio. Aparentemente, Estrada Cabrera tenía un problema personal con Aparicio por no haber logrado apoderarse de la Empresa Eléctrica de Quetzaltenango, y aprovechó la circunstancia para eliminarlo. Al darse cuenta, Reina Barrios envía a Estrada Cabrera a Costa Rica a una comisión diplomática; al regresar de ese país, Estrada Cabrera fue removido como secretario de Gobernación.^[65]​

Aparicio y Aguilar y cerca de dos centenares de los caídos en la batalla de Quetzaltenango, fueron sepultados en una fosa común en el cementerio de Quetzaltenango conocida desde entonces como el «Panteón de los Mártires».

El terremoto de San Perfecto ocurrió el 18 de abril de 1902 por la noche y tuvo una magnitud estimada de M_w 7,5 en el departamento de Quetzaltenango.^[66]​ El terremoto tuvo una duración de 1 hasta 2 minutos y fue precedido de varios sismos premonitores y seguido de muchas réplicas. Entre 800 y 900 fallecieron por el terremoto y hubo daños materiales importantes en la extensa zona afectada. Todas las iglesias en el oeste de Guatemala y el este de Chiapas sufrieron daños severos o fueron destruidas.^[67]​

Tras la muerte de su madre en el terremoto, el compositor quetzalteco Mariano Valverde se inspiró para crear su melodía «Noche de Luna entre Ruinas». Por su parte, el ingeniero alemán Edwin Rockstroh, catedrático de ciencias y matemática en el entonces prestigioso Instituto Nacional Central para Varones de la ciudad de Guatemala escribió un artículo técnico sobre el terremoto en la revista Nature.^[68]​

1902 fue un año trágico para Quetzaltenango: recién se estaba recuperando del terremoto de abril, cuando el 24 de octubre de ese mismo año hizo erupción el volcán Santa María.^[69]​ El volcán había estado inactivo desde la conquista española en 1524 y con su cono casi perfecto de 3768 metros de altura, era un marco escénico para la ciudad quetzalteca. La erupción fue aún más devastadora que el terremoto, ya que también provocó cuantiosos daños en las fincas y aldeas aledañas y hay recuentos que la arena y ceniza alcanzaron la región de Chiapas, en México.^[69]​ Se calcula que la catástrofe provocó cinco mil muertes y miles de pesos en pérdidas agrícolas y materiales.^[69]​

La erupción del volcán lanzó una columna de material que alcanzó 28 kilómetros de altura y formó una nube obscura que cubrió la luz del sol durante varios días. La erupción tardó 36 horas y formó un gran cráter en el franco suroccidental de la montaña, lo que formó el volcán Santiaguito.

En medio de la conmoción, la Jefatura Política y la Corporación Municipal se encargaron de organizar los recursos inmediatos de que disponían para socorrer a las víctimas, organizar la ayuda proveniente de los vecinos que la podían proporcionar y gestionarla al gobierno de la capital. En la ciudad de Guatemala el presidente Estrada Cabrera y su gabinete estaban ocupados en la organización de los festejos de Minerva. Su respuesta ante la catástrofe fue disminuirla y en el peor del caso, tratar de silenciarla evitando que los medios de prensa divulgaran las dimensiones de la catástrofe en la región occidental del país.^[70]​

En Estados Unidos, los primeros informes detallados de la erupción aparecieron hasta el 13 de noviembre de 1902, cuando tanto el San Francisco Call como el San Francisco Chronicle presentaron relatos de damnificados que habían llegado de Guatemala en barcazas.

La respuesta oficial del gobierno central ante las autoridades quezaltecas fue de declarar no disponibilidad de fondos públicos, ya que recientemente se habían empleado en la ayuda para esa misma ciudad, para los damnificados por los terremotos del mes de abril, por lo cual era imposible atender a la petición.^[71]​ En tales circunstancias, el alcalde de la ciudad, en sesión extraordinaria informó a todos los miembros del consejo que a raíz de la erupción los pastos y siembras de la “la zona de occidente de la República” se arruinaron, por lo que entonces era de esperarse escasez de granos básicos, afectando tal situación especialmente a las personas de escasos recursos. Por tal razón, la corporación municipal decidió que doscientos pesos se invirtieran en la compra de alimentos para ser repartidos entre los más necesitados. Asimismo, el ganado de las haciendas estaba pereciendo. Empezaron a reportarse pérdidas, no solo por la desaparición de los rebaños sino también por la falta de ganado para abastecimiento de las carnicerías de la ciudad. Ante la escasez de alimentos en la región, el consejo municipal tomó la decisión de solicitar al gobierno central –la cual fue aprobada– la autorización para importar libre de gravamen dos mil quintales de harina hasta llegar a completar diez mil, durante los meses siguientes.

El concejal de abastos de la municipalidad quedó encargado de administrar la ayuda para los damnificados proveniente no solo de los vecinos de Quetzaltenango sino de toda la que se esperaba llegase de la capital y otros departamentos. El suministro de agua potable fue otro de los problemas inmediatos; el fontanero de la ciudad practicó desde el día siguiente a la erupción una inspección del acueducto que surtía a la ciudad, no reportando daños al mismo, pero ante las quejas de los vecinos por la falta del vital líquido, las revisiones posteriores indicaron que las cañerías se encontraban obstruidas por la gran cantidad de ceniza y arena que había arrojado el volcán.

La población fue afectada en distancias formas: para los indígenas fue verdaderamente catastrófica, no solamente porque perderon parientes y amigos, sus casas y cosechas, sino además fueron obligados a trabajar en las labores de reconstrucción. Por su parte, los terratenientes vieron la oportunidad de resarcirse de los daños obteniendo otras tierras y así lo solicitaron al presidente Estrada Cabrera, quien les dio terrenos en San Miguel Uspantán en el Quiché y en Panam en Suchitepéquez y Sololá, las que hasta entonces habían sido tierras comunitarias de los indígenas de la región.^[69]​

La ciudad quedó severamente dañada, por esa razón se inició la expansión hacia las periferias conocidos como "la ciénaga" y "la democracia" que hoy son las zonas 2 y 3, a si se inició con el plan nueva Quetzaltenango con la ayuda del ingeniero Francisco Vela que trazó el perfecto cuadriculado del barrio la democracia y que terminaba hasta la 25 avenida.^[72]​El centro de la ciudad cambió de grandes casas de estilo colonial para darle paso a la construcción de edificios europeístas con la ayuda e influencia de un grupo de italianos liderados por el arquitecto Alberto Porta el fue el responsable de grandes monumentos como el Pasaje Enríquez, la Catedral metropolitana, el actual parque a Centroamérica, entre otros. La innovación y el crecimiento de Quetzaltenango dio un gran paso al construirse el primer y único ferrocarril eléctrico de Guatemala y el segundo en América en su época; el Ferrocarril de Los Altos y su estación central se ubicaba en el actual centro intercultural. Además de construirse uno de los primeros cines sonoros de Centroamérica; el teatro Roma y que fue la sala más grande de Guatemala hasta la construcción del centro cultural Miguel Ángel Asturias en 1978.

De 1950 a 1964 se establecieron más fábricas industriales, junto con las fábricas Cantel y Capuano, que ya existían. El establecimiento de la Cervecería Nacional y la Embotelladora Nacional contribuyeron a formar la estructura económica que fue dibujando lo que más tarde sería la metrópoli de Occidente y la segunda ciudad del país.^{[cita requerida]}

En la década de 2010 Quetzaltenango se constituye en un lugar estratégico para el comercio, los servicios y la educación, así como para la industria textil y licorera a nivel nacional. Otro sector que ha tenido un repunte interesante en la ciudad es el sector de la construcción, ya que ha proliferado la industria de servicios para la construcción, debido al incremento de centros comerciales, colonias y condominios. Muchas de las empresas establecidas en la capital del país han puesto sus ojos en la ciudad de Quetzaltenango como centro de inversión, por lo que la economía de la ciudad está creciendo rápidamente.

Al ritmo de dos nuevas urbanizaciones por mes, y con nueve universidades, los pronósticos de la Secretaría de Planificación y Programación de la Presidencia (SEGEPLAN) indican que en el 2032 tendrá más de 2 millones 300 mil habitantes.^{[cita requerida]}

Esta entidad se formó en el siglo xxi, cuenta con una extensión territorial de 871.06 km² y está compuesta por una población total de 364,258 habitantes. La Mancomunidad está conformada por los municipios de San Andrés Xecul y Totonicapán en el departamento de Totonicapán y por los municipios de San Carlos Sija, Sibilia (Quetzaltenango), La Esperanza, San Juan Ostuncalco, Quetzaltenango, Zunil y Salcajá en el departamento de Quetzaltenango, los cuales se adhirieron a la entidad voluntariamente. Los municipios son representados a través de sus Consejos Municipales y «promueve el desarrollo local, integral y sostenible de los municipios integrantes mediante la formulación de políticas públicas municipales, planes, programas y proyectos, la ejecución de obras y la prestación eficiente de los servicios de su competencia, en forma individual y conjunta».

La Ciudad de Quetzaltenango se posiciona en el puesto 7 de 340 municipios de Guatemala. Con un índice de desarrollo humano de 0,769 catalogado como Alto, la ciudad se posiciona como la más desarrollada de la región de occidente. En 2002, la ciudad tenía un IDH de 0,717 aumentando a un ritmo de 0,005 puntos por año.

Ciudad de Quetzaltenango cuenta con una cierta disparidad en el desarrollado de cada zona de la ciudad. Siendo la Zona 3 la más avanzada , ya que comercialmente es la que posee más inversión y con ello un IDH de 0,813 catalogado como Muy Alto mientras las Zona 12 es la menos desarrollada con un IDH de 0,615 catalogado como Medio .