Con López fuera del gobierno, el Congreso designó a Lleras como presidente, y se posesionó el 7 de agosto de 1945,^[1]​ días después de la renuncia de López.

Con 39 años, fue el presidente más joven del país (omitiendo a Francisco de Paula Santander con 27 años en 1820).^[2]​ También fue el primero nacido en el siglo XX (n. 1906) y el primero en llegar ilegítimamente al poder, descontando el golpe de Rojas Pinilla en 1957.^[3]​

Lleras asumió el poder cuando en el mundo se vivían las últimas acciones bélicas de la Segunda Guerra Mundial, la llamada Guerra del Pacífico.

También bajo su mandato fue concluida la reforma constitucional de 1945. Propuso el respeto por la democracia y buscó reconciliar a los partidos bajo la participación electoral.^[1]​

Ante la presión de la Iglesia Católica y el partido Conservador, creó la Unión de Trabajadores de Colombia (UTC), con el fin de contrarrestar las crecientes huelgas obreras en el país, y evitar la influencia comunista en los sindicatos.^[7]​

Durante su gobierno fue fundada, junto a Venezuela y Ecuador, la Flota Mercante Grancolombiana, como consecuencia directa de la Segunda Guerra Mundial, y que fue consolidada por su sucesor Ospina Pérez en 1946.^[8]​

Fue imparcial en el conflicto que sufrió su partido, ya que para las elecciones de 1946 se presentaron dos candidatos liberalesː el oficial Gabriel Turbay y el disidente Jorge Eliecer Gaitán.^[9]​^[10]​^[2]​ La debilidad del liberalismo llevó a que fuera elegido el conservador Mariano Ospina Pérez, a quien él le entregó el poder el 7 de agosto de 1946.^[11]​ terminando así la República Liberal.^[12]​