A lo largo del tiempo ha ido cambiando tanto el nombre del certamen como de la institución que lo entrega. En 1936 con la Ley Nº 9.592^[1]​ se creó el Concurso Teatro Nacional que premiaba en los géneros tragedia, drama y comedia y lo entregaba el Ministerio de Instrucción Pública. En 1951 pasó a llamarse Gran Premio de Literatura y en 1983 mediante la Ley N° 15.843^[2]​ se reglamentó junto a otros premios nombrándolo como Premio Anual de Literatura. En 2014 la Ley Nº 19.252^[3]​ derogó la normativa anterior y le cambió el nombre a Premio Nacional de Literatura otorgando premios en los géneros Poesía, Narrativa, Literatura Infantil y Juvenil, Dramaturgia, Ensayos literarios, Ensayo de Historia, Memorias, Testimonios y Biografías, Ensayo de Filosofía, Ensayo de Lingüística, Ensayo de Ciencias de la Educación, Ensayo de Arte y Música, Obras sobre Ciencias Sociales y Obras sobre Ciencias Jurídicas Se otorgan, además, el Premio Ópera Prima y el de Ensayo sobre Investigación y Difusión Científica.^[4]​

En 2021, los premios fueron otorgados por decisión de jurados seleccionados por la Universidad de la República, la Academia Nacional de Letras y el Ministerio de Educación y Cultura. ^[5]​

Han sido galardonados con este premio, entre otros:

• 1933, 1934, 1941 y 1946: Esther de Cáceres (por obras varias).
• 1959: Juana de Ibarbourou (por obras varias).
• 1961: Francisco Espínola (por obras varias).
• 1962 y 1985: Juan Carlos Onetti (por obras varias).
• 1970: Fernán Silva Valdés (por poemas varios).
• 1978: Leonardo Garet, por ensayo sobre la obra de Horacio Quiroga.
• 1989, 1992, 1996 y 2014: Walter Ignacio Martínez (por varias obras infantiles).
• 1991: Francisco Alejandro Lanza, por la novela Las mil y una hectáreas.
• 1992: Francisco Joaquín Lanza Muñoz, por la novela El palo borracho florece en otoño.
• 1993: Julián Murguía, por el libro juvenil El tesoro de Cañada Seca.
• 2000: Jorge Arbeleche, por el poemario Para hacer una pradera.
• 2000 y 2014: Sergio Altesor (por obras varias).
• 2004: Pablo Thiago Rocca, por el ensayo de arte El caso Figari: Innovar desde la tradición.
• 2005: Federico Ivanier, por Martina Valiente.
• 2006: Roberto López Belloso, por el poemario poemas encontrados en la sierra de las ánimas.^[6]​
• 2013: Horacio Verzi, por la novela El infinito es solo una forma de hablar.
• 2014: Roberto López Belloso, (poesía inédita), por su libro poemas encontrados cuando no había.^[7]​^[8]​
• 2014: Marcos Vázquez Debali, por la novela infantil Emma al borde del abismo.
• 2015: Roberto López Belloso, (poesía édita), por el poemario Poemas encontrados en la primera década.
• 2015: Guillermo Degiovanangelo, por dramaturgia En busca del rostro perdido.
• 2017: Fabián Severo, por la novela Viralata.
• 2018: Pablo Casacuberta. por la novela La mediana edad

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