Antes de la llegada de los peregrinos, Plymouth era un pueblo de la tribu Wampanoag llamado Patuxet.^[11]​ La región fue visitada dos veces por exploradores europeos antes del establecimiento de la colonia de Plymouth. En 1605, el explorador francés Samuel de Champlain navegó hasta el puerto de Plymouth y lo llamó Port St. Louis. El capitán John Smith fue un líder de la colonia de Jamestown, Virginia, y exploró partes de la bahía de Cape Cod y se le atribuye haber dado a la región el nombre de "Nueva Plimouth".^[12]​

Dos plagas azotaron la costa de Nueva Inglaterra en 1614 y 1617, matando entre el 90% y el 95% de los habitantes locales de la tribu Wampanoag.^[13]​ La casi destrucción de la tribu a causa de las enfermedades hizo que sus campos de maíz y las zonas despejadas quedaran vacías para que los ocuparan los peregrinos.^[13]​

Plymouth desempeñó un papel muy importante en la historia colonial estadounidense. Fue el lugar de desembarco final del primer viaje del Mayflower y el lugar del asentamiento original de la Colonia de Plymouth. Plymouth fue fundada en diciembre de 1620 por Peregrinos separatistas que se habían separado de la Iglesia de Inglaterra, creyendo que la Iglesia no había completado el trabajo de la Reforma Protestante. Hoy en día, estos colonos son más conocidos como los "Peregrinos", un término acuñado por William Bradford.^[14]​

El Mayflower ancló por primera vez en el puerto de Provincetown, Massachusetts el 11 de noviembre de 1620. El barco se dirigía a la desembocadura del río El río Hudson (que en ese momento se encontraba en el territorio teórico de la Colonia de Virginia, antes del establecimiento de Nueva Ámsterdam), pero no se extendía más allá de Cabo Cod.^[15]​ Los colonos peregrinos se dieron cuenta de que no tenían una patente para establecerse en la región, por lo que firmaron el Pacto del Mayflower antes de desembarcar.^[16]​ Exploraron varias partes de Cabo Cod y finalmente buscaron un lugar adecuado para un asentamiento permanente al oeste en la Bahía de Cabo Cod. Descubrieron las aguas protegidas del Puerto de Plymouth el 17 de diciembre. Desde la bahía protegida encontraron un sitio para el nuevo asentamiento después de tres días de reconocimiento.

Los colonos desembarcaron oficialmente el 21 de diciembre de 1620. Se dice tradicionalmente que los peregrinos pusieron pie por primera vez en América en el sitio de Plymouth Rock, aunque no existe ninguna evidencia histórica que respalde esta afirmación.^[17]​

La colonia de Plymouth enfrentó muchas dificultades durante su primer invierno, siendo las más notables el riesgo de hambruna y la falta de refugio adecuado. Desde el principio, los colonos dependieron de la ayuda de los nativos americanos. El diario de un colono informa:^[18]​

Marchamos hasta el lugar que llamamos Cornhill, donde habíamos encontrado el maíz antes. En otro lugar que habíamos visto antes, cavamos y encontramos más maíz, dos o tres canastas llenas, y una bolsa de frijoles. ... En total teníamos alrededor de diez fanegas, que serán suficientes para semillas. Es con la ayuda de Dios que encontramos este maíz, porque ¿de qué otra manera podríamos haberlo hecho, sin encontrarnos con algunos indios que podrían molestarnos?

Durante su exploración anterior del Cabo, los peregrinos habían llegado a un lugar de entierro de nativos americanos que contenía maíz, y se habían llevado el maíz para futuras plantaciones.

Plymouth se encuentra ubicado en las coordenadas 41°53′39″N 70°37′7″O / 41.89417, -70.61861. Según la Oficina del Censo de los Estados Unidos, Plymouth tiene una superficie total de 346.94 km², de la cual 249.82 km² corresponden a tierra firme y (27.99%) 97.12 km² es agua.^[3]​

Según el censo de 2010,^[19]​ había 56.468 personas residiendo en Plymouth. La densidad de población era de 162,76 hab./km². De los 56.468 habitantes, Plymouth estaba compuesto por el 93.78% blancos, el 2.03% eran afroamericanos, el 0.34% eran amerindios, el 0.91% eran asiáticos, el 0.04% eran isleños del Pacífico, el 1.15% eran de otras razas y el 1.75% pertenecían a dos o más razas. Del total de la población el 1.82% eran hispanos o latinos de cualquier raza.^[20]​

Plymouth es el escenario principal de la película del 2023 Thanksgiving, dirigida por Eli Roth, en la que un asesino disfrazado del peregrino John Carver amenaza al pueblo en venganza por un fatídico accidente acontecido el año anterior.

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