Hijo de orfebre, fue discípulo del pintor florentino Cosimo Rosselli, a quien acompañó a Roma en 1481 tras haber sido éste invitado por Sixto IV para participar en la decoración de los muros laterales de la Capilla Sixtina: Piero colaboró en los frescos Moisés y las Tablas de la Ley y en el Sermón en la Montaña y en honor de su maestro cambió su nombre tras su muerte.

Su única fuente biográfica es Giorgio Vasari en su libro Vida de los mejores arquitectos, pintores y escultores italianos, pero desliza algún error como que murió en 1521, fecha que es repetida en muchos libros o enciclopedias como la Encyclopedia Britannica. Sin embargo, recientes estudios han revelado que murió de peste el 12 de abril de 1522. Vasari le describe extravagante y misántropo, con rasgos extraños en su conducta.

Su obra puede dividirse en pintura religiosa, retratos y mitología. Fue influido por Pollaiuolo, Leonardo da Vinci, Signorelli y finalmente por Rafael y por la pintura flamenca, principalmente por Hugo van der Goes y su Tríptico Portinari de la iglesia de San Egidio del hospital de Santa Maria Nuova en Florencia, de la que toma el modelo de sus paisajes.

Su sentido de lo fantástico, su gusto por los seres extraños y las formas aberrantes fueron otras características de Piero di Cosimo que le valdrán ser redescubierto por los surrealistas, calificándole de excéntrico.^[2]​ Esta inquietud que presenta la obra de Piero aparece también en Botticelli. Su originalidad reside en sus composiciones, sentido de la naturaleza, intimidad y búsquedas de color.

Fue un pintor un tanto ecléctico, de estilo cambiante y que entraña problemas de atribución. El Museo Thyssen-Bornemisza posee un tondo (cuadro circular) que se considera suyo con bastante seguridad: La Virgen y el Niño con ángeles [1].

• Retrato de Simonetta Vespucci (c.1480), Óleo sobre tabla, Museo Condé de Chantilly (Francia).
• Virgen de la Paloma (c. 1490), Óleo sobre tabla, Museo del Louvre, París.
• Venus, Marte y el Amor (1490), Óleo sobre tabla, Staatliche Museen, Berlín. Posiblemente su mejor obra, con delicados detalles de flores y animales situados en una atmósfera de ensueño.
• Bodas místicas de Santa Catalina de Alejandría (1493), Tondo cerámico, Ospedale degli Innocenti, Florencia.
• La muerte de Procris (c. 1490-1500), Óleo sobre tabla, National Gallery de Londres.
• San Juan Evangelista (c. 1500), Óleo sobre tabla, Honolulu Academy of Arts.
• Alegoría (c. 1500), Óleo sobre tabla, National Gallery of Art, Washington.
• Natividad con San Juanito (c. 1500), Óleo sobre tabla, National Gallery of Art, Washington.
• Adoración del Niño Jesús (1505), Óleo sobre tabla, Galleria Borghese, Roma.
• Inmaculada Concepción de Jesús (c. 1505), Óleo sobre tabla, Galería de los Uffizi, Florencia.
• Virgen con niño, ángeles y los santos Cecilia y Juan Bautista (1505), óleo sobre tabla, Art Institute of Chicago.
• Retrato de Francesco Giamberti (1510), Óleo sobre tabla, Rijksmuseum, Ámsterdam.
• Retrato de Giuliano da Sangallo (1510), Óleo sobre tabla, Rijksmuseum, Ámsterdam.
• El mito de Prometeo (1515), Óleo sobre tabla, Alte Pinakothek, Múnich y Museo de Bellas Artes, Estrasburgo.
• La liberación de Andrómeda (c. 1520), Óleo sobre tabla, Galería de los Uffizi, Florencia.
• Virgen con niño, santos y ángeles (1520), Óleo sobre tabla, Philbrook Museum of Art.
• Retrato de muchacho(ca. 1480), Óleo sobre tela, Museo Nacional de San Carlos, Ciudad de México, México.

En la Capilla Sixtina (1481):

• Moisés y las Tablas de la Ley
• Sermón de la Montaña

• Renacimiento florentino

• Giorgio Vasari. Las Vidas de los más excelentes arquitectos, pintores y escultores italianos desde Cimabue a nuestros tiempos, Editorial Cátedra (2002), ISBN 84-376-1974-2, páginas 487-491.
• The Grove Dictionary of Art, MacMillan Publishers (2000).
• Rudolf Wittkower y Margot Wittkower, Nacidos bajo el signo de Saturno. Genio y temperamento de los artistas desde la Antigüedad hasta la Revolución francesa, Editorial Cátedra (2006), 8.ª edición, ISBN 84-376-0325-0, páginas 73-74.
• Renato de Fusco, El Quattrocento en Italia, Editorial Istmo (1999), traducción de Beatriz López González ISBN 84-7090-365-9, páginas 399-411.

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