Ideólogo y creador del Nuevo Laborismo que impulsó a Tony Blair hacia el cargo de primer ministro del Reino Unido y que sacó al Partido Laborista de la decadencia en que se encontraba.^[2]​ Fue un miembro destacado en los gabinetes de Blair, ocupando las carteras de Trabajo e Industria hasta 1998, cuando tuvo que dimitir por un préstamo dudoso.^[3]​ Más tarde fue nombrado ministro para Irlanda del Norte, cargo desde el que gestionó los Acuerdos de Paz de Viernes Santo. En 2001 se vio de nuevo obligado a dimitir acusado de tráfico de influencias.^[3]​

Fue catalogado como la «eminencia gris» del laborismo, debido al inmenso poder de decisión del que ha gozado en la política desde el ascenso de Blair a la primera magistratura inglesa, al servir como asesor y miembro de los gabinetes laboristas, desde comienzos del siglo XXI. También ha sido apodado «Príncipe de las Tinieblas», en referencia al poder que ha ejercido sobre los gobiernos laboristas.^[4]​^[5]​

Entre 2004 y 2008 fue Comisario Europeo de Comercio en la Comisión Barroso, el poder ejecutivo de la Unión Europea. A partir de entonces, y hasta 2010, fue el presidente de la Board of Trade y el Secretario de Estado para los Negocios, Empresa y Reformas.

En 2008 fue nombrado por la reina Isabel II barón Mandelson,^[6]​ título con carácter vitalicio y que le ha permitido ejercer desde entonces como miembro de la Cámara de los Lores.

En diciembre de 2024, Mandelson fue nombrado embajador del Reino Unido en Estados Unidos por el nuevo primer ministro laborista Keir Starmer.^[7]​ En septiembre de 2025 fue destituido fulminantemente al ser revelados por la prensa nuevos detalles de su relación con el criminal sexual Jeffrey Epstein. En correos electrónicos enviados en 2008, Mandelson le expresaba a Epstein su solidaridad y su apoyo, y le proporcionaba consejos para sus causas legales. En una carta de 2003, Mandelson había llamado a Epstein su "mejor amigo".^[1]​