Paolo De Stefano nació en Reggio de Calabria junto con sus hermanos Giorgio Carmelo, Giovanni, Orazio y su primo Giorgio. En 1959, De Stefano se convirtió en jefe interino de la familia mafiosa en Reggio de Calabria, en ese momento bajo el mando de Domenico Trípodo, contrabandista de cigarrillos y aliado del sanguinario capo Corleonesi Salvatore Riina. De Stefano, aprovechó ese puesto después que Trípodo fue encarcelado pero en 1962 recuperó su libertad y obviamente, su puesto de jefe. Los negocios mafiosos marchaban en normalidad hasta 1974 cuando fue robado un cargamentos de cigarrillos de Trípodo.^[1]​

El mando de Tripodo sobre la mafia en Reggio de Calabria era absoluto hasta que tuvo que luchar en una guerra contra los hermanos De Stefano por el hurto de cigarrillos cometido en complicidad con el jefe de Gioia Tauro, Girolamo Piromalli. La disputa implicó tiroteos y apuñalamientos. Tripodo contaba con un aliado: este aliado era el jefe histórico de Siderno, Antonio Macrì. Macrì era un jefe de la Ndrangheta de vieja data aliado a su vez, con los jefes italoamericanos Frank Costello y Albert Anastasia.

El 24 de noviembre de 1974, Giorgio Carmelo y Giovanni De Stefano resultaron tiroteados por Tripodo y sus hombres; Giovanni murió y Giorgio Carmelo sobrevivió. En enero de 1975, Macrì, el histórico jefe de Siderno también fue asesinado. Cuando Tripodo fue arrestado, los hermanos De Stefano planearon su venganza. El 26 de agosto de 1976, Trípodo fue asesinado a puñaladas cuando estaba encarcelado en la prisión de Poggioreale, en Nápoles. Los De Stefano aprovecharon el encarcelamiento del sanguinario capo napolitano Raffaele Cutolo para cometer el asesinato de Trípodo. La disputa dejó como vencedores a los hermanos De Stefano y a Piromalli pero la complicidad entre los De Stefano y Piromalli no duró mucho porque Giorgio Carmelo había extorsionado a un empresario vinculado a Piromalli. Así que, en noviembre de 1977, Piromalli engañó y asesinó a Giorgio Carmelo. El asesinato fue cometido por un delincuente de poca monta, un tal Giuseppe Surace, quien posteriormente fue decapitado y su cabeza fue entregada a Paolo, hermano de Giorgio Carmelo.

Paolo De Stefano estaba vinculados a la derecha política (es decir, al partido Movimiento Social Italiano) y los apoyaron activamente en organizar una revuelta ocurrida en Reggio Calabria en 1970 contraria a designar Catanzaro como capital de Calabria. También apoyaron al príncipe Junio Valerio Borghese y sus planes de golpe neofascista pero el golpe fracasó la noche del 8 de diciembre. En 1975, cofundó La Santa, una suborganización de la 'ndrangheta, con Girolamo Piromalli, con el objetivo de establecer contactos permanentes entre la masonería, la mafia y la política. De Stefano se unió a la masonería para atender mejor los intereses económicos y políticos. Su primo Giorgio (homónimo de su hermano asesinado) fue acusado y encarcelado por mediar entre la masonería, mafia y política. Paolo apoyó a su primo y abogado Giorgio, en la elección por el partido Democracia Cristiana.

Después del asesinato de su hermano Giorgio Carmelo, Paolo De Stefano se convirtió en el líder indiscutible de Reggio Calabria, lo que generó presión policial en Reggio de Calabria. En 1979, fue condenado en el juicio contra De Stefano+59 y exiliado, medida judicial destinada a expulsar mafiosos de sus territorios. Huyó a Francia, donde fue arrestado en 1982 en la región francesa de Provenza-Alpes-Costa Azul. Posteriormente, De Stefano fue extraditado a Italia, donde jueces italianos lo liberarían en julio de 1984 por supuestos problemas de salud.

Pasquale Condello era aliado del clan De Stefano con el asesinato de Antonio Macrì pero con el matrimonio de su prima Giuseppina Condello y Antonio Imerti, jefe de Villa San Giovanni (ciudad fronteriza con Reggio de Calabria), De Stefano consideraba a Condello una amenaza porque ya Condello estaba aliado con Imerti, quien planeaba usurpar el poder de De Stefano. Así, que, el 11 de octubre de 1985, Paolo De Stefano ordenó un carro bomba contra Imerti sin embargo, solo 3 escoltas mueren mientras que Imerti y otro escolta sobreviven^[2]​

El 13 de octubre de 1985, De Stefano fue asesinado a tiros en Reggio de Calabria mientras paseaba en moto con su escolta, un tal Antonio Pellicanò quien también resultó muerto con De Stefano.^[3]​El atentado contra Imerti y el asesinato de De Stefano iniciaron la llamada Segunda guerra de la ndrangheta, en la que durante seis años las facciones rivales ensangrentaron Calabria hasta 1991 (cuando el jefe Corleonesi Leoluca Bagarella intervino para finalizar la guerra y como contraprestación, la 'Ndrangheta cometió el asesinato del fiscal Antonio Scopelliti). Inmediatamente, su hermano Orazio y su primo Giorgio, únicos sobrevivientes del clan De Stefano, se convirtieron en los jefes del clan. En diciembre de 1985, Orazio se casó con un tal Antonietta Benestare, sobrina del capo Giovanni Tegano, jefe del clan Tegano (un clan aliado a De Stefano)