El objetivo fijado por el mando supremo aliado era de aislar a todo el 2º ejército alemán. Foch encomendó el mando de la ofensiva al general estadounidense John Pershing,^[2]​ que propuso un plan que consistía en cuatro fases: primero una carga de 16 km hasta la Línea Kriemhilde; segundo otra carga de 16 km hasta la línea Le Chesne-Stenay; tercero, la toma del terreno elevado al este del río Mosa, y por último un avance hasta la línea de tren Sedán-Mézières.^[3]​

El terreno favorecía a los defensores, con numerosas zonas boscosas. Los alemanes habían tenido tres años para preparar cuidadosamente las defensas, que se extendían en una profundidad de 20 kilómetros.^[3]​

Los aliados usaron 31 divisiones francesas y 15 estadounidenses (el Primer Ejército) para esta ofensiva. La mayoría de los combatientes estadounidenses de la primera oleada eran bisoños, ya que los 400.000 soldados estadounidenses que habían participado 10 días antes en el ataque de Saint-Mihiel estaban todavía en tránsito cuando comenzó la ofensiva.^[3]​

El bombardeo preliminar tuvo lugar la noche del 25 al 26 de septiembre de 1918 y tuvo una magnitud extraordinaria, con 2711 cañones disparando y un coste de unos 180 millones de dólares de la época.^[4]​ El bombardeo incluyó unos 800 proyectiles de gas mostaza y fosgeno y mató a 278 soldados alemanes e incapacitó a más de 10 000.

A las 5:30 de la mañana del 26, más de 700 tanques aliados, seguidos de cerca por tropas de infantería, avanzaron contra las posiciones alemanas en el bosque de Argonne y a lo largo del Mosa.^[5]​ El avance fue apoyado por unos 500 aviones del Servicio Aéreo de Estados Unidos.

Durante las primeras horas, el avance superó todas las expectativas aliadas pero a partir del mediodía las inexpertas tropas estadounidenses se atascaron y desorganizaron. El V Cuerpo alcanzó Montfaucon pero perdió ímpetu a partir de allí. Por ello, el III Cuerpo a su derecha tuvo que detenerse, lo cual permitió a los alemanes reocupar posiciones clave que habían tenido que evacuar horas antes. La artillería alemana, que había sobrevivido al ataque, castigaba sin cesar a la infantería aliada.^[3]​

Para la mañana del día siguiente, los aliados habían capturado a más de 23.000 prisioneros alemanes; al anochecer, habían tomado 10 000 más. Sin embargo, los alemanes continuaron luchando, oponiendo una dura resistencia que finalmente obligó a los aliados a conformarse con muchas menos ganancias de las que esperaban.^[6]​ Enfrente, el comandante alemán del sector, general Max von Gallwitz, informó a sus superiores que "no estamos preocupados".^[3]​

El 27 de septiembre, los estadounidenses lograron avanzar lentamente enmedio de duros combates de infantería. Entre los que cayeron heridos ese día figuró el coronel George Patton. Pershing siguió lanzando oleadas de infantería contra las fortificaciones alemanas, con escaso éxito. Para el 29 de septiembre, los estadounidenses habían sufrido 117.000 bajas y Pershing se vio obligado a suspender la ofensiva.^[3]​

Pershing reanudó nuevamente los ataques el 4 de octubre. Mientras se desarrollaban las negociaciones de paz entre Alemania y los aliados, el 11 de octubre los estadounidenses lograron romper la Línea Kriemhilde, que había sido su objetivo del primer día de la ofensiva.^[3]​ A mediados de octubre, Pershing fue ascendido y el mando del Primer Ejército estadounidense fue traspasado al general Hunter Liggett, que inmediatemente ordenó detener las operaciones durante dos semanas. Mientras que Pershing había esperado vencer gracias a la mera valentía y puntería de sus infantes, Liggett adoptó una táctica centrada en atacar solo dentro del alcance de su artillería.^[3]​ El 1 de noviembre, Liggett reanudó la ofensiva aprovechando su gran superioridad de fuego. Las tropas alemanas comenzaron entonces su retirada final.

A pesar de los avances logrados por Liggett, el general Pershing estaba inquieto porque el armisticio que parecía inminente iba a impedir que los estadounidenses lograsen alguna victoria de relumbrón. Su ambición era tomar Sedán, cuya toma podría presentar a los franceses como una revancha de la guerra franco-prusiana. Tras lograr permiso de los franceses para tomar la ciudad, Pershing le asignó la misión al Primer Ejército. Por desgracia para los estadounidenses, la manera en la que redactó la orden confundió a sus generales y resultó en el cruce de la 1ª División estadounidense con otras dos divisiones del mismo país y una francesa. El atasco subsiguiente paralizó el avance aliado y evitó la caída de Sedán, que siguió en manos alemanas hasta el armisticio.^[3]​

Los corresponsales de guerra franceses y británicos se interesaron muy poco por la Ofensiva de Meuse-Argonne. La atención estaba centrada en los otros sectores del frente occidental en los que los aliados estaban consiguiendo victorias decisivas. La comunicación aliada sobre la batalla se basó casi exclusivamente en los comunicados del propio ejército estadounidense (el AEF), que falsamente se presentaba como "una unidad perfectamente equipada y abastecida que marchaba gloriosamente de victoria en victoria".^[3]​

Tras la guerra, la memoria de la Ofensiva de Meuse-Argonne fue magníficada en Estados Unidos. El general Pershing, que tras la guerra fue puesto al frente de la American Battle Monuments Commission, hizo erigir un enorme monumento en Montfaucon para transmitir la idea de que la ofensiva había sido la gran victoria decisiva de la Primera Guerra Mundial.^[7]​ Para el gran público estadounidense, la Primera Guerra Mundial pasó a ser recordada como un empate entre Alemania y los Aliados que fue roto en 1918 cuando los americanos desembarcaron en Francia, atacaron en masa en Meuse-Argonne y Alemania se rindió.^[8]​

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  Cementerio de la batalla de Meuse-Argonne
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  Marines estadounidenses durante la batalla.
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  Panorama de la tierra de nadie, mirando hacia las líneas alemanas.

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