La casona donde hoy tiene su sede el Museo Regional Michoacano en el siglo XVIII presentaba una sola planta que fue edificada en 1705; en 1772 la casa fue adquirida por Isidro Huarte próspero comerciante y funcionario del cabildo de Valladolid quien en 1775 mandó agregar la segunda planta del edificio.

A mediados del siglo XIX la casa era propiedad de Manuel María Malo y su esposa Francisca Román de Malo quien durante el Segundo Imperio Mexicano se desempeñó como dama de honor de la emperatriz Carlota. En 1864 el emperador Maximiliano I de México en su visita a Morelia se hospedó en la casona. En 1867 la casa tuvo algunas remodelaciones. En 1885 durante la época del Porfiriato la casa fue adquirida por el Gobierno del Estado de Michoacán siendo gobernador el general Mariano Jiménez quien destinó el inmueble como Academia de Mujeres.

El 2 de febrero de 1886 fue fundado el Museo Regional Michoacano por el gobernador del Estado Mariano Jiménez, siendo su primer director el científico e investigador Doctor Nicolás León Calderón. En ese tiempo el museo tuvo su primera sede en salas de la parte posterior del Colegio de San Nicolás hasta 1889 en que fue trasladado a una sala del Palacio de Gobierno de Michoacán donde a su vez permaneció hasta el año de 1916.

En 1916 fue reinaugurado el Museo Regional Michoacano en su actual sede, la casona barroca del siglo XVIII. Entre 1933 y 1939 el museo compartió sus instalaciones con la rectoría de la Universidad Michoacana. En 1943 mediante un convenio el museo es propiedad de tres instancias: El gobierno del Estado de Michoacán, el Gobierno federal a través del Instituto Nacional de Antropología e Historia (INAH) y la Universidad Michoacana de San Nicolás de Hidalgo (UMSNH). En 1959 el Congreso del Estado de Michoacán le agregó al Museo el nombre de Museo Regional Michoacano "Doctor Nicolás León Calderón" en homenaje al director fundador. Entre 1975 y 1978 fue restaurado el edificio.

En 2008 fueron descubierto fragmentos de un boceto de lo que sería un mural sobre la Independencia ubicado en una de las salas del recinto. En el año 2010 se restauró el Museo Regional Michoacano a cargo del Instituto Nacional de Antropología e Historia (INAH) donde se renovó la presentación de la museografía.

La sede del Museo Regional Michoacano es una histórica casona virreinal de estilo barroco en cantera rosada construida en el siglo XVIII con algunas modificaciones arquitectónicas en el siglo XIX. El inmueble se ubica en una esquina que forman las calles Allende y Abasolo, contra esquina de la plaza de Armas en el Centro Histórico de Morelia. Presenta dos plantas e igual número de fachadas, la fachada principal mira al norte y posee un amplio zaguán de acceso, mientras que la lateral mira al oriente. Sus fachadas se componen en general por una serie de ventanas rectangulares con balcones.

En su interior el recinto posee dos patios, el principal de planta cuadrangular se encuentra presidido de arquería de medio punto con corredores donde se distribuyen las salas o habitaciones, en los muros de los corredores de la segunda planta se ubican murales, al lado sur del patio se abre el espacio para el cubo de la escalera principal también con murales. El segundo patio también cuadrangular pero de menor tamaño antiguamente fue de servicio y este se halla presidido por corredores en tres de sus lados soportados por pilares, mientras que en su lado norte presenta una pared con un mural.

El Museo Regional Michoacano conserva en sus instalaciones cuatro murales pintados en el siglo XX, siendo obras de destacados artistas plásticos:

• Los Defensores de la Integridad Nacional, Cuauhtémoc y la historia, ubicado en el cubo de la escalera principal pintado por el artista michoacano Alfredo Zalce en 1952.

• Los Cuatro jinetes del Apocalipsis, ubicado en el corredor norte de la segunda planta del patio principal, pintado por el artista mexicano Federico Cantú en 1954, y otros murales de los corredores laterales pintados por la artista extranjera Grace Grenwood.

• La inquisición, ubicado en el segundo patio del recinto pintado por los artistas extranjeros Philip Goldstein (quien se cambió de nombre por el de Philip Guston) y Reuben Kadish en 1935 que comprende una superficie de 100 metros cuadrados. También colaboró en la idea el poeta J. H. Langsner, presentándose en el mural la firma de los tres personajes.

• Retablo de la Independencia, mural inconcluso réplica del mural localizado en el Museo Nacional de Historia. Descubierto en una remodelación de 2008 en el muro poniente del auditorio. Se presume que el artista michoacano Manuel Pérez Coronado (Mapeco) inició el trabajo y posteriormente Juan O'Gorman lo terminaría, cosa que no sucedió y a la fecha se puede observar, aunque con algunos faltantes debido a las obras que se realizaron en el muro antes de su descubrimiento.

La colección permanente del Museo Regional Michoacano se destaca por algunas de las siguientes piezas:

• Colección arqueológica: conserva piezas arqueológicas de los periodos preclásico, clásico y posclásico de las culturas del occidente de México, entre las que destaca la Cultura Purépecha donde destaca un Chac Mool encontrado en Ihuatzio, Michoacán.

• Colección de arte virreinal: conserva mobiliarios en madera, objetos, pinturas al óleo entre las que se encuentran un Retrato del Primer Obispo de Michoacán Vasco de Quiroga, Pintura del Patrocinio de San José a la monarquía española, Pintura monumental sobre el “El Traslado de las monjas dominicas a su nuevo convento de Valladolid” realizado en 1738 por un artista anónimo.

• Colección de arte del siglo XIX: conserva mobiliarios, mesas, escritorios, pequeños cuadros al óleo sobre Morelia pintados en 1876 por el artista moreliano Mariano de Jesús Torres. Esculturas que antiguamente se encontraban en las esquinas del desaparecido monumento en Morelia dedicado a Melchor Ocampo de la época del Porfiriato.

• Algunos importantes documentos que se conservan son los códices originales de Puácuaro y Carapan, una reproducción del Lienzo de Jucutacato mandada elaborar por el Doctor Nicolás León Calderón, un original del Viaje de Humboldt publicado en París en 1807, entre otros.

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• Información sobre el Museo Regional Michoacano: https://web.archive.org/web/20080921054051/http://www.cnmh.inah.gob.mx/400164.html
• Información sobre el Museo Regional Michoacano: http://dti.inah.gob.mx/index.php?option=com_content&task=view&id=185&Itemid=47 (enlace roto disponible en Internet Archive; véase el historial, la primera versión y la última).
• Información sobre el Museo Regional Michoacano: https://web.archive.org/web/20110104144910/http://www.michoacan.gob.mx/Directorio_y_mapa_de_museos/Museo_Regional_Michoacano
• Información sobre el Museo Regional Michoacano: https://web.archive.org/web/20110416035904/http://dieumsnh.qfb.umich.mx/artehisto/musmich.htm
• Información sobre artistas presentes en el Museo Regional Michoacano: https://web.archive.org/web/20100304212203/http://dieumsnh.qfb.umich.mx/artehisto/pintores.htm
• Información sobre boceto de mural encontrado en el Museo Regional Michoacano: http://www.lajornadamichoacan.com.mx/2008/04/22/index.php?section=cultura&article=014n1cul
• Información sobre boceto de mural encontrado en el Museo Regional Michoacano: http://www.lajornadamichoacan.com.mx/2008/07/03/index.php?section=cultura&article=016n1cul
• Información en archivo PDF sobre el Mural “Los Defensores de la Integridad Nacional” de Alfredo Zalce: http://www.redalyc.org/articulo.oa?id=89804604
• Información en archivo PDF sobre el Mural "la Inquisición": http://www.hectorceballos.org/textos/esteticos/08.pdf (enlace roto disponible en Internet Archive; véase el historial, la primera versión y la última).
• Fotografía sobre el óleo monumental resguardado en el Museo Regional Michoacano: http://3.bp.blogspot.com/_3NcmjDBErr0/SxV7r0xYS0I/AAAAAAAAAEk/PrSeo_oMeiY/s1600/024+El+traslado+de+las+monjas.jpg