Mothersbaugh asistió a la Universidad Estatal de Kent como estudiante de arte, donde conoció a los cofundadores de Devo, Gerald Casale y Bob Lewis. En 1970 formaron la idea de la "de-evolución" de la raza humana y comenzaron a tocar bajo el nombre de Devo.^{[cita requerida]}

A partir de Devo, Mothersbaugh desarrolló una exitosa carrera como compositor musical de cine y televisión. Es autor del megaéxito de la banda Whip it. En el cine, ha trabajado frecuentemente con el cineasta Wes Anderson, y ha compuesto para la mayoría de sus películas (Bottle Rocket, Rushmore, The Royal Tenenbaums y Life Aquatic).^{[cita requerida]}

Su música está presente también en programas de televisión infantiles como Rugrats y Clifford. También compuso el tema central para la nueva versión de El gato Félix, de Hanna Barbera, entre otros.^{[cita requerida]}

Mothersbaugh es autor también de la música en videojuegos, como las series Tomb Raider, Crash Bandicoot, Jak & Daxter y Los Sims 2. Estos trabajos se ejecutan con frecuencia con Mutato Muzika, la productora musical que formó junto a otros antiguos miembros de Devo, incluido su hermano, Bob Mothersbaugh.^{[cita requerida]}

• Musik for Insomniaks, Volumes 1 and 2 (1988)
• Satisfied EP (1989)
• El mundo de Beakman (1992)
• Muzik for the Gallery (1994)
• Tomb Raider II (1997)
• The Adventures of Valdo & Marie (1997)
• Tomb Raider III (1998)
• The Rugrats Movie (1998)
• Joyeux Mutato (1999)
• Mystery Men (1999)
• Rushmore (1999)
• Tomb Raider: The Last Revelation (1999)
• Jak and Daxter: The Precursor Legacy (2001)
• The Royal Tenenbaums (2001)
• Welcome to Collinwood (2002)
• Music for Edward Gorey
• Los Sims 2 (2004)
• The Life Aquatic with Steve Zissou con Steve Zissou (2005)
• Cloudy with a Chance of Meatballs (2009)
• Ramona and Beezus (2010)
• Un show más (2010-2017)
• Salvando al soldado Pérez (2011)
• 21 Jump Street (2012)
• Hotel Transylvania (2012)
• Cloudy with a Chance of Meatballs 2 (2013)
• La gran aventura LEGO (2014)
• 22 Jump Street (2014)
• Regular Show: The Movie (2015)
• Myopia (1994)
• Thor: Ragnarok (2017)
• (Des)encanto (2018)
• The Lego Movie 2: The Second Part (2019)
• The Willoughbys (2020)
• The Croods: A New Age (2020)
• The Mitchells vs. the Machines (2021)
• Cocaine Bear (2023)
• Una película de Minecraft (2025)

Trabaja en Mutato Muzika, donde crea, con su equipo, música para cine, televisióny videojuegos.^{[cita requerida]}

•   Wikimedia Commons alberga una categoría multimedia sobre Mark Mothersbaugh.
•   Wikiquote alberga frases célebres de o sobre Mark Mothersbaugh.
• Mark Mothersbaugh en Internet Movie Database (en inglés).
• Club DEVO - Sitio oficial de Devo
• Devo Live Guide
• DEVOBook.com
• Mutato Muzika Sitio de su actual grupo de trabajo, Mutato Muzika