Cantone nació en Massachusetts, y creció en Stoneham, adonde su familia Italiano-Americana se mudó cuándo tenía dos años de edad.^[1]​ Él es el cuarto de cinco niños de Mario, Sr., un dueño de un restaurante en Boston, y su esposa, Elizabeth (née Pescione).^[2]​ Su padre se mudó a Stoneham, según Cantone en una entrevista en el 2004 por New York Times para alejarla de sus parientes corredores de apuestas.^[1]​ Cantone declaró que el problema "era que no sólo era una corredora de apuestas pero también una ludópata compulsiva."^[1]​ Su madre, quien había sido una cantante de una banda grande, murió cuándo apenas tenía 21 años de edad.^[1]​

De niño, Cantone dirigiría recreaciones de espectáculos.^[3]​ La primera impresión de Cantone fue la de Julia Child, la cual presentó en un espectáculo de talento en una escuela secundaria.^[4]​ Se graduó del instituto Stoneham en 1978 y de la Universidad de Emerson en 1982.^[5]​ Se mudó a la ciudad de Nueva York en 1983 y consiguió un trabajo como vendedor de chocolate en la Torre de Trump.^[6]​

Mientras trabajaba en la Torre de Trump hacía imitaciones de personas mientras vendía trufas de chocolate. Él más tarde trabajado como agente vendedor de joyas, lo dejó un año después para dedicarse a la comedia a tiempo completo. El empezó su carrera profesional presentando un espectáculo de unos niños llamado Steampipe Alley, , el cual se emitió en la super estación WWOR-TV de Nueva York y Nueva Jersey de 1987 a 1993.^[7]​

En su presentaciones de monólogos, es conocido por sus ocasionalmente imitaciones extravagantes^[8]​ de personalidades del mundo del espectáculo como Liza Minnelli, Judy Guirnalda, Bruce Springsteen, Jim Morrison, y Bette Davis así como para sus canciones originales.^[9]​

Gran parte de su comedia deriva de su bulliciosa familia Italoestadounidense^[1]​ Cantone, quién es gay, ha dicho que se considera un actor y comediante que resulta ser gay, más que un cómico gay que se basa en chistes de homosexuales.^[8]​^[10]​ "Hablando acerca de ser gay es una parte muy pequeña de mi espectáculo y cuándo primero empecé no salía en el escenario, pero sí fuera de él, desde luego no mentía sobre ello en el escenario, pero si no lo sabías eras un idiota y vivías en una cueva después de verme... en serio??"^[4]​

Cantone es reconocido par su rol en la serie de HBO Sexo en la Ciudad protagonizando a Anthony Marentino, el planificador de bodas gay de Charlotte York, que dio consejos con una entrega rápida.

Cantone debutó en Broadway en 1995, reemplazando a Nathan en el papel de Buzz en la obra de Terrence McNally premio Tony, Love! Valour! Compassion! ^[11]​^[12]​ Más tarde en ese mismo año, apareció en la reposición de The Tempest con Patrick Stewart.^[13]​ Varios años más tarde, Cantone hizo un taller para El Rey León como Timón pero no se sentía cómodo con el maquillaje ni con la manipulación de una marioneta y acabó abandonando el proyecto.^[14]​^[15]​ En 2002, creó y escribió su propio espectáculo unipersonal para Broadway, An Evening With Mario Cantone^[16]​ Un año más tarde, Cantone interpretó a Gidger en Richard Greenberg en The Violet Hour en un papel escrito específicamente para él.^[8]​ The Violet Hour recibió críticas mixtas y cerró después de que 54 representaciones.^[17]​

En 2004, Cantone interpretó el papel de Samuel Byck en Stephen Sondheim musical Assassins.^[12]​ Originalmente programado para la temporada de Broadway de 2001, Assassins se pospuso debido a los atentados del 11 de septiembre de 2001..^[18]​ En 2001, Cantone rechazó el papel de Carmen Ghia en Los Productores de Mel Brooks. Sus otros créditos en Broadway incluyen su segundo espectáculo unipersonal, Laug Whore, el cual se representó del 24 de octubre de 2004 al 2 de enero de 2005, en el Teatro Cort. Laugh Whore recibió una nominación al premio Tony al mejor evento teatral especial y una nominación al premio Outer Critics Circle a la mejor actuación como solista. Showtime grabó la función del 11 de diciembre de 2004, que se estrenó el 28 de mayo de 2005. Fue la primera producción de Broadway de la cadena que se emitió como un especial de comedia.^[19]​

En septiembre de 2010, Cantone apareció en una lectura escénica de la obra de Charles Messina A Room of My Own en el Teatro calle 45 Bleecker en el Pueblo de Greenwich.^[20]​ En noviembre de 2012, la obra de teatro seguía en desarrollo con Cantone como protagonista.^[21]​ Se espera que la producción de Off-Broadway comience los preestrenos en febrero de 2016.^[22]​

El ha aparecido en la Comedia Central de Joan Ríos y compañero nativo de Boston y exalumno del colegio de Emerson Denis Leary.^[23]​ El programa Chappelle lo presentó en un segmento llamado "Preguntale a un Gay"^[5]​

Entre sus trabajos de locución se encuentran los anuncios de Sunsilk "hairapy" y la voz del caza talentos Mikey Abromowitz en la película de animación por ordenador Locos por el Surf en 2007. Ha aparecido frecuentemente en el Opie y Anthony espectáculo radiofónico.^[24]​^[25]​^[26]​

El era un invitado habitual en el programa de entrevistas diurnas ABC la charla muestra The View desde al menos 2003 y se convirtió en copresentador invitado en 2005. En agosto de 2013, fue noticia como posible sustituto de la copresentadora Joy Behar, que se retiraba, y desde 2014 ha sido copresentador con más frecuencia.^[1]​^[8]​^[27]​^[28]​

Cantone estaba entre los jueces de la Señorita América 2014 y el desfile.^[29]​ Ha aparecido varias veces en "La pirámide de los 100.000 dólares" y Match Games como estrella invitada.^[30]​

En octubre de 2011, Cantone contrajo matrimonio con su pareja de 20 años y director de teatro musical Jerry Dixon. La ceremonia fue oficiada por el pastor Jay Bakker.^[31]​

• Sitio web oficial  
• Mario Cantone en Internet Movie Database (en inglés).
• Mario Cantone en Internet Broadway Database (en inglés)