De origen obrero, fue hijo del carpintero y atleta olímpico Primo Brega y de Josefina Gheppi.

Fue carnicero antes de dedicarse a la actuación, donde su físico corpulento le aseguró una plétora de papeles de personajes. Su corpulencia le permitió interpretar con frecuencia a debutó en el cine como actor de carácter y secundario, haciendo uso de su imponente complexión y por su aspecto, en papeles rudos y de matones. Después de un breve debut en 1947, comenzó a asumir papeles regulares y permanentes en 1958. Se recuerda su participación en la película La Marcha sobre Roma (1962) de Dino Risi, en la que interpretó el papel del fascista Marcacci, conocido como Mitraglia, y el pequeño pero oscuro papel de preso en Detenuto in attesa di giudice (1971) junto a Alberto Sordi. Apasionado del boxeo, interpreta un pequeño papel de manager en el episodio El Noble Arte de la grotesca película EI mostro (1963) de Dino Risi.

Con Sergio Leone interpreta los papeles de Chico en Por un puñado de dólares (1964), El Niño en Por unos dólares más (1965) y el cabo Wallace del Ejército del Norte en El bueno, el feo y el malo (1966). En este último, interpretó su papel más famoso, el del sádico torturador Wallace. En algunas películas, también apareció bajo los seudónimos de M. Braga y Ricardo Stuyvesant como en Buffalo Bill: Héroe del Salvaje Oeste. En esta última película fue protagonista de una pelea, con el actor Gordon Scott. Brega, quejándose del gran "realismo" de los golpes propinados por el actor estadounidense, golpeó a Scott en la cara, haciéndolo caer al suelo.^[2]​ También interpreta a uno de los cuatro sicarios que persiguen a Noodles (Robert De Niro) en el teatro chino, al comienzo de Érase una vez en América. Tras un encuentro fortuito en casa de Sergio Leone, fue elegido por Carlo Verdone para interpretar algunos papeles típicamente romanos,^[3]​ donde su innato humor romano dio lugar a frases que se han hecho famosas. La colaboración frecuentée con Leone permitió a Brega crear en la década de 1980 algunas interpretaciones psicológicamente más sofisticadas.

Aficionado de la Lazio,^[4]​ Brega murió de un ataque al corazón en Roma el 23 de julio de 1994, en su casa del barrio de Marconi.

Mario Brega ha quedado en el imaginario colectivo italiano y es citado por varios artistas, como en la canción Supercafone de Piotta de 1999, como un sinónimo de rudeza; en la canción White Gangsta del disco Non dorme de Noyz Narcos y en la canción Cali di tensione de Frankie hi-nrg mc del disco La morte dei miracoli. En la colección de cuentos cortos de cómic de Zerocalcare se imagina un concurso literario llamado “Premio Brega”, una parodia del premio Strega.

El 25 de marzo de 2023, con motivo del centenario de su nacimiento, el municipio de Roma y el Municipio Roma XI colocaron una placa conmemorativa en su casa. Al acto público asistieron, además de su familia, su director Carlos Verdone, el alcalde de Roma Roberto Gualtieri y el presidente del Municipio Roma XI Gianluca Lanzi.^[5]​

• Violencia en el lago, dirigida por Leonardo Cortese (1954)
• Guardia, guardia de élite, brigadier y mariscal, dirigida por Mauro Bolognini (1956)
• El hombre de paja, dirigida por Pietro Germi (1958)
• El mundo de los milagros, dirigida por Luigi Capuano (1959)
• Un día en la vida de un león, dirigida por Nanni Loy (1961)
• Expedición Punitiva, episodio de Crónicas del 22, dirigida por Moraldo Rossi (1961)
• Día a día, desesperadamente, dirigida por Alfredo Giannetti (1961)
• Dieciocho al sol, dirigida por Camillo Mastrocinque (1962)
• El motorizado, de Camillo Mastrocinque (1962)
• La marcha sobre Roma, dirigida por Dino Risi (1962)
• El parmesano, dirigida por Antonio Pietrangeli (1963)
• Un tipo extraño, dirigida por Lucio Fulci (1963)
• Las horas del amor, dirigida por Luciano Salce (1963)
• El panadero de Venecia, dirigida por Duccio Tessari (1963)
• El Noble Arte, episodio de I mostri, dirigida por Dino Risi (1963)
• Vía Veneto, dirigida por Giuseppe Lipartiti (1964)
• Si me lo permitís, hablemos de mujeres, dirigida por Ettore Scola (1964)
• Dos mafiosos en el lejano oeste, dirigida por Giorgio Simonelli (1964)
• Por un puñado de dólares, dirigida por Sergio Leone (1964)
• Buffalo Bill - El héroe del salvaje oeste, dirigida por Mario Costa (1964)
• Por unos dólares más, dirigida por Sergio Leone (1965)

• Un ángel para Satanás, dirigida por Camillo Mastrocinque (1966)

• El asesino de recompensas, dirigida por Eugenio Martín (1966)
• El bueno, el feo y el malo, dirigida por Sergio Leone (1966)
• Asesinato por cita previa, dirigida por Mino Guerrini (1967)

• De hombre a hombre, dirigida por Giulio Petroni (1967)

• El mayor robo del Oeste, dirigida por Maurizio Lucidi (1967)

• Un minuto para orar, un momento para morir, dirigida por Franco Giraldi (1967)

• Sólo se muere una vez, dirigida por Giancarlo Romitelli (1967) (sin acreditar)
• Los diamantes que nadie quería robar, dirigida por Gino Mangini (1968)
• Su nombre clamaba venganza, dirigida por Mario Caiano (1968)

• Tiernamente, dirigida por Franco Brusati (1968)

• La muerte llama dos veces (Blonde Köder für den Mörder), dirigida por Harald Philipp (1968)
• El gran silencio, dirigida por Sergio Corbucci (1968)
• Una larga hilera de cruces, dirigida por Sergio Garrone (1969)
• La recompensa es tuya... ¡Mataré al hombre!, dirigida por Edoardo Mulargia (1969)
• El divorcio, dirigida por Romolo Guerrieri (1970)
• Nueva York-París por una sentencia de muerte (Cannabis), dirigida por Pierre Koralnik (1970)
• Cosas de la Cosa Nostra, dirigida por Steno (1971)
• Si te encuentro, te mataré, dirigida por Gianni Crea (1971)
• Guapo y honesto emigrante australiano se casaría con una compatriota intachable, dirigida por Luigi Zampa (1971)
• Detenido en espera de juicio, dirigida por Nanni Loy (1971)
• Decamerón n.° 2 - Los otros cuentos de Boccaccio, dirigida por Mino Guerrini (1972)
• ¡Ahora te toca a ti, a quién le toca!, dirigida por Gianfranco Parolini (1972)
• Las mil y una noches...y otra más!, dirigida por Enrico Bomba (1972)
• Desde Scaramouche ahora si quieres la absolución debes besar este... ¡cordón!, dirigida por Gianfranco Baldanello (1973)
• También los ángeles comen frijoles, dirigida por Enzo Barboni (1973)

• Mi nombre es nadie, dirigida por Tonino Valerii (1973)

• ¡Basta de guerra... hagamos el amor !, dirigida por Andrea Bianchi (1974)
• También los ángeles disparan con la derecha, dirigida por Enzo Barboni (1974)
• Los siete del grupo salvaje, dirigida por Gianni Crea (1975)
• Qué bella es Bernarda, toda negra, toda calentita, de Lucio Dandolo (1975)
• Simone y Matteo - Child's Play, dirigida por Giuliano Carnimeo (1975)
• Dos corazones, una capilla, dirigida por Maurizio Lucidi (1975)

• Un genio, dos amigos y un pollo, dirigida por Damiano Damiani (1975)

• La cuenta está cerrada, dirigida por Stelvio Massi (1976)
• La banda de asesinos, dirigida por Stelvio Massi (1977)
• El gato, dirigida por Luigi Comencini (1977)
• El juguete, dirigida por Giuliano Montaldo (1979)
• Mucha belleza, dirigida por Carlo Verdone (1980)

• Blanco, Rojo y Verdone, dirigida por Carlo Verdone (1981) Unas vacaciones con cactus, dirigida por Mariano Laurenti (1981)

• ¡Pierino la plaga al rescate!, dirigida por Umberto Lenzi (1982)

• Borotalco, dirigida por Carlo Verdone (1982)

• Pè sempe, dirigida por Gianni Crea (1982)
• El Mago, episodio de Ojo, Ojo, Perejil e Hinojo, dirigida por Sergio Martino (1983)
• Vacaciones de Navidad, dirigida por Carlo Vanzina (1983)
• Amarnos un poco..., dirigida por Carlo Vanzina (1984)
• Sueños y necesidades, dirigida por Sergio Citti (1984)
• Érase una vez en América, dirigida por Sergio Leone (1984)
• Demasiado fuerte, dirigida por Carlo Verdone (1986)
• Detectives abandonados de la escuela (Detectives abandonados de la escuela), dirigida por Filippo Ottoni (1986)
• Gran Casino de Montecarlo, dirigida por Carlo Vanzina (1987)

• Crack, dirigida por Giulio Base (1991)