Murphy se graduó de la Academia Fryeburg en 1988 y asistió a la escuela en el Instituto de Educación Culinaria de Nueva York. Comenzó su carrera culinaria como cocinero de línea en el Prix Fixe en Nueva York. A mediados de la década de 1990, fue sous-chef en Layla en Nueva York y en 1996, se convirtió en chef ejecutivo en Cellar in the Sky, también en Nueva York. De 1997 a 2000, fue copropietario y chef ejecutivo de La Fourchette. En 2000, también se convirtió en chef ejecutivo de Chinoiserie, así como en socio y copropietario de Le Couteau.

En marzo de 2004, Murphy abrió su primera empresa en solitario, Landmarc, en Tribeca. Durante los siguientes quince años, sus restaurantes se expandieron para incluir: Ditch Plains en el West Village (2006), Landmarc en el Time Warner Center (2007-2019), Kingside en el Viceroy Hotel (2003) y Grey Salt en el Seminole Hard Rock Hotel y Casino Tampa en 2015. En 2019, se anunció que se asociaría con Levent Veziroglu para Grisini Food Hall and Coffee Shops en American Dream de Nueva Jersey.

Murphy ha desempeñado un papel regular como juez en Chopped, y ha aparecido en Iron Chef America, Guy's Grocery Games, Beat Bobby Flay, Unique Eats, The Best Thing I Ever Ate, The Best Thing I Ever Made, Rachael Ray y Today, entre otros. Es el presidente del capítulo de Manhattan de la Asociación de Restaurantes del Estado de Nueva York. En 2012, Murphy se unió a la Asociación Culinaria Diplomática del Departamento de Estado de los Estados Unidos, donde participa en programas de diplomacia pública que involucran a audiencias extranjeras en el extranjero, así como a aquellos que visitan los Estados Unidos. El primer libro de cocina de Murphy, Season with Authority: Confident Home Cooking, fue lanzado en abril de 2015.

Lanzó un podcast, Food 360 con Marc Murphy el 6 de junio de 2019, en colaboración con HowStuffWorks.

Es hijo de un diplomático "trotamundos", Murphy vivió en todo el mundo antes de los 12 años, en ciudades como Milán, París, Roma, Génova y Washington, D.C.. Dice que esto sirvió como una excelente educación en cocina francesa e italiana. Abrió su restaurante con su esposa Pamela Schein, y reside con ella y sus dos hijos, en la ciudad de Nueva York.

En una entrevista de preguntas y respuestas con The New York Times, Murphy también ha atribuido sus influencias culinarias a su madre y abuelos, ya que ha contado experiencias de disfrutar de pierna de cordero y ratatouille en el sur de Francia. También ha acreditado al primer libro de cocina del chef francés Jean-Louis Palladin por tener el mayor impacto en él, así como la "fuerza" y el "liderazgo" de My Early Life de Winston Churchill.

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